إتانرسپت

إتانرسپت
Enbrel.jpg
البيانات السريرية
الأسماء التجاريةEnbrel, Benepali
AHFS/Drugs.comMonograph
License data
فئة السلامة
أثناء الحمل
مسارات
الدواء		Subcutaneous
رمز ATC
الحالة القانونية
الحالة القانونية
  • AU: S4 (Prescription only)
  • UK: POM (Prescription only)
  • US: ℞-only
بيانات الحركية الدوائية
التوافر الحيوي58–76% (SC)
الأيضReticuloendothelial system (speculative)
Elimination half-life70–132 hours
المعرفات
رقم CAS
PubChem SID
DrugBank
ChemSpider
  • none
UNII
KEGG
ChEMBL
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.224.383 Edit this at Wikidata
Chemical and physical data
التركيبC2224H3475N621O698S36
الكتلة المولية51234.9 g/mol

إتانرسپت Etanercept (الاسم التجاري إنبرل Enbrel أو بنپالي Benepali)، هو دواء بيولوجي يعالج أمراض المناعة الذاتية عن طريق التداخل مع عامل نخر الورم (TNF ، السيتوكينات الالتهابية المذابة) عن طريق العمل كمثبط TNF. لديها الموافقة لادارة الغذاء والدواء في الولايات المتحدة على علاج التهاب المفاصل الرثياني ، التهاب المفاصل مجهول السبب الرثياني والتهاب المفاصل الصدفي ، لويحة الصدفية والتهاب الفقار المقسط. عامل نخر الورم الفا هو "المنظم الرئيسي" للاستجابة الالتهابية (المناعية) في العديد من أجهزة الجسم. تسبب أمراض المناعة الذاتية الاستجابة المناعية مفرطة النشاط. يحتوي إتانرسپت على إمكانية علاج هذه الأمراض عن طريق تثبيط عامل نخر الورم الفا.[1]

إتانرسپت هو بروتين الدمج الذي ينتجه الدنا المؤشب. يدمج مستقبل عامل نخر الورم حتى الطرف الثابت من الجسم المضاد IgG1. أولاً ، قام المطورون بعزل تسلسل الحمض النووي الذي يرمز للجين البشري لمستقبلات عامل نخر الورم المذابة ، وهو مستقبل يرتبط بنخر الورم-عامل ألفا. ثانياً ، عزلوا تسلسل الحمض النووي الذي يرمز للجين البشري لنهاية Fc من الجلوبيولين المناعي G1 (IgG1) ثالثًا ، ربطوا الحمض النووي لمستقبلات عامل نخر الورم 2 بالحمض النووي لـ IgG1 Fc. وأخيراً ، أعربوا عن الحمض النووي المرتبط لإنتاج بروتين يربط البروتين لمستقبلات عامل نخر الورم 2 بالبروتين لـ IgG1 Fc. تم تصنيع بروتين الدمج النموذجي لأول مرة وأظهر أنه نشط للغاية ومستقر بشكل غير عادي كطريقة لمنع عامل نخر الورم في الجسم الحي في أوائل التسعينيات من قبل Bruce A. Beutler ، باحث أكاديمي ثم في المركز الطبي بجامعة تكساس بجنوب تكساس في دالاس ، وزملائه.[2][3]

T

كما قام هؤلاء الباحثون ببراءة الاختراع للبروتين,[4] حيث قاموا ببيع جميع الحقوق لاستخدامه إلى شركة Immunex ، وهي شركة للتكنولوجيا الحيوية تم شراؤها بواسطة Amgen في عام 2002.[5]

إنه جزيء كبير ، يبلغ وزنه الجزيئي 150 كيلو دالتون ، ويرتبط بـ عامل نخر الورم الفا ويقلل دوره في الاضطرابات التي تتضمن على التهاب مفرط في البشر والحيوانات الأخرى ، بما في ذلك أمراض المناعة الذاتية مثل التهاب الفقار المقسط,[6] التهاب المفاصل الرثياني الشبابي, التهاب المفاصل الصدفي ، التهاب المفاصل الرثياني ، وربما في مجموعة متنوعة من الاضطرابات الأخرى بواسطة عامل نخر الورم الفا الزائدة .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

الاتسخدام الطبي

في الولايات المتحدة ، قامت إدارة الغذاء والدواء (FDA) بترخيص إنبرل من أجل:


الامان

في 2 أيار (مايو) 2008 ، وضعت إدارة الغذاء والدواء (FDA) تحذيرًا أسودًا على إتانرسپت بسبب عدد من الإصابات الخطيرة المرتبطة بالدواء.[13] تم الإبلاغ عن حالات العدوى الخطيرة والإنتان ، بما في ذلك الوفيات ، مع استخدام تانرسپت بما في ذلك تنشيط السل الكامنة ڤيروس التهاب الكبد الڤيروسي ب.[14][15]

كان هناك أيضًا تقرير عن فرط الإصابات القوية بالاسطوانيات بعد استخدام إتانرسپت..[16]

الية العمل

إنه يقلل من تأثير عامل نخر الورم الحالي بشكل طبيعي ، وبالتالي فهو مثبط لعامل نخر الورم ، يعمل كمستقبلات مخادعة ترتبط بـ عامل نخر الورم.[17]

عامل نخر الورم - ألفا (TNFα) هو سيتوكين تنتجها الخلايا الليمفاوية والبلاعم، نوعان من خلايا الدم البيضاء. ينظمان الاستجابة المناعية عن طريق جذب خلايا دم بيضاء إضافية إلى مواقع الالتهاب ومن خلال آليات جزيئية إضافية تؤدي إلى الالتهاب وتضخيمه. تثبيط عملها يتم عن طريق إتانرسپت حيث يقلل من الاستجابة الالتهابية ، وهو مفيد بشكل خاص لعلاج أمراض المناعة الذاتية.

هناك نوعان من مستقبلات عامل نخر الورم: تلك الموجودة في خلايا الدم البيضاء التي تستجيب لـ عامل نخر الورم من خلال إطلاق السيتوكينات الأخرى ، ومستقبلات عامل نخر الورم الذائبة والتي تُستخدم لإلغاء تنشيط عامل نخر الورم وتخفيف الاستجابة المناعية. بالإضافة إلى ذلك ، توجد مستقبلات عامل نخر الورم على سطح جميع الخلايا ذات النواة فعليًا (لا تحتوي خلايا الدم الحمراء ، التي ليست ذات نواة ، على مستقبلات عامل نخر الورم على سطحها). يحاكي إتانرسپت الآثار المثبطة لمستقبلات عامل نخر الورم الذائبة والتي تحدث بشكل طبيعي ، والفرق هو أن إتانرسپت ، لأنه بروتين دمج بدلاً من مستقبل عامل نخر الورم بسيط ، له عمر نصف طويل ممتد في مجرى الدم ، وبالتالي أكثر عمقا وطول عمرا و له تأثير بيولوجي دائم من مستقبلات عامل نخر الورم الذائبة بشكل طبيعي.[18]

التركيب

يتكون إتانرسپت من مزيج من مستقبلات عامل نخر الورم بشرية ذائبة بشكل طبيعي 75 كيلودالتون مرتبطة بجزء Fc من IgG1.[19] التأثير هو بروتين دمج مزدوج مصمم هندسيًا .[19] إتانرسپت هو جزيء معقد يحتوي على 6 غليكانات N ، يصل إلى 14 غليكان O و 29 هيكل جسر ثاني كبريتيد.[20][21][22]

التاريخ

تم تطوير بروتين الاندماج بواسطة Bruce A. Beutler ، الباحث الأكاديمي في المركز الطبي بجامعة تكساس الجنوبية بجامعة تكساس وزملائه ، الذين قاموا ببراءة اختراعه وباعوا الحقوق ل Immunex

المجتمع والثقافة

التسويق

في أمريكا الشمالية ، يتم تسويق إتانرسپت بواسطة Amgen تحت الاسم التجاري إنبرل في صيغتين منفصلتين ، واحدة في شكل مسحوق ، والآخر كسائل تم خلطه مسبقًا. كان وايث (أصبح الآن جزءًا من شركة فايزر) هو المسوق الوحيد لشركة إنبرل خارج أمريكا الشمالية باستثناء اليابان حيث تقوم Takeda Pharmaceuticals بتسويق الدواء.

المبيعات

ارتفع سعر التجزئة في الولايات المتحدة ل إنبرل مع مرور الوقت. في عام 2008 ، كانت تكلفة إنبرل 1500  دولار في الشهر أو 18000 دولار في السنة.[23] بحلول عام 2011 ، تجاوزت التكلفة 20،000 دولار في السنة .[24][25] في عام 2013 ، وجد استطلاع أجراه الاتحاد الدولي للخطط الصحية (IFHP) أن متوسط ​​تكلفة الولايات المتحدة لإنربيل كان 2225 دولارًا شهريًا ، أو 26700 دولار سنويًا.[26] وجد تقرير الاتحاد الدولي للخطط الصحية أيضًا تباينًا كبيرًا في الأسعار المدفوعة على الخطط الصحية المختلفة في الولايات المتحدة ، بين 1946 دولارًا في الشهر عند النسبة المئوية 25 و 4،006 دولار شهريًا عند النسبة المئوية 95 .[26]

يعد إنبرل أغلى في الولايات المتحدة منه في البلدان الأخرى.[26] اعتبارًا من عام 2013 ، تراوح متوسط ​​التكاليف الشهرية في الدول التي شملها الاستطلاع من 1،017 دولارًا في سويسرا إلى 1،646 دولارًا في كندا ، مقارنة بمتوسط ​​التكلفة الشهرية البالغ 2225 دولارًا شهريًا في الولايات المتحدة .[26]

تبيع Amgen   إنبرل  داخل الولايات المتحدة وكندا ، بينما تبيع فايزر، الدواء خارج الولايات المتحدة وكندا.[24] بلغت المبيعات داخل الولايات المتحدة وكندا 3.5 مليار دولار في عام 2010.[24] بلغت مبيعات إنبرل خارج الولايات المتحدة وكندا 3.3 مليار دولار في عام 2010.[27]

براءة الاختراع

تم تعيين براءة الاختراع على إنبرل في الأصل لتنتهي  في 23 أكتوبر 2012,[28] ولكن في الولايات المتحدة ، تم منح براءة اختراع ثانية ، تمنح حصريا لمدة 16 عامًا أخرى .[29]

قبل التمديد ، بدا من غير المحتمل أن يكون هناك نوع عام متاح. باعتباره مادة بيولوجية ، يخضع إتانرسپت لقوانين مختلفة عن تلك المطبقة على المستحضرات الكيميائية. لا تسمح العديد من الدول حاليًا بتصنيع بيولوجيات عامة. ومع ذلك ، فإن الاتحاد الأوروبي والولايات المتحدة (قانون التنافس على الأسعار البيولوجية والابتكار لعام 2009) لديهما حاليًا نظام يوافق على البيولوجيا العامة (المماثلات الحيوية) التي "تتطلب إجراء اختبارات سريرية إلزامية ومراجعة دورية ".[30]

Iفي أبريل 2013 ، أعلن الصيدلي الهندي الرائد Cipla عن إطلاق أول مماثل حيوي من إتانرسپت في الهند تحت اسم العلامة التجارية "Etacept" لعلاج الاضطرابات الروماتيزمية. ادعى البيان الصحفي للشركة الصادر في 17 أبريل 2013 أن المماثل الحيوي سيكلف أقل بنسبة 30 ٪ مقارنة بالمبتكر.[31]

Iفي يناير 2015 ، نجحت شركة سامسونج و بيوجين المشتركة "Samsung Bioepis" في تقديم Benepali ، وهو مماثل حيوي  للعقار ، لمراجعته إلى وكالة الأدوية الأوروپية (EMA) ، وأعلنت أنها ستسعى للحصول على الموافقات التنظيمية في مناطق أخرى أيضًا. في وقت لاحق من نفس العام ، قبلت الوكالة الأوروبية للأدوية أيضًا طلب ساندوز لمراجعة المماثل الحيوي ل إتانرسپت وهو  ايرليزي الحيوي الذي سيتم تسويقه من قبل شركة نوڤارتس.[32]

في الولايات المتحدة ، قدمت ساندوز طلب ترخيص بيولوجي (BLA) لمنتج إتانرسپت المقترح "GP2015" في يوليو 2016. بعد قبول عملية التطبيق الأولى ، استعرضت ادارة الغذاء والدواء الأمريكية بيانات من تجارب سريرية أوروبية وتحقيقات تحليلية حيوية ، مما يدل على  التماثل الحيوي من GP2015 إلى إنبرل مرخص من الولايات المتحدة. حاولت ساندوز في عام 2009 إبطال براءات الاختراع التي يحملها هوفمان-لا روش/ Immunex وترخيصها بشكل حصري لـ Amgen ولكنها خسرت في المحكمة الفيدرالية. تم مقاضاة ساندوز بواسطة Amgen بسبب انتهاكات براءات الاختراع المتعلقة بطرق علاج الصدفية و / أو التهاب المفاصل الصدفي. القضية Immunex Corp. وآخرون. مقابل ساندوز Inc. et al. ، 16-cv-01118-CCC-JBC (D.N.J.) معلقة.[33]

عوامل شبيهة

المصادر

  1. ^ Feldmann M, Maini RN (October 2003). "Lasker Clinical Medical Research Award. TNF defined as a therapeutic target for rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases". Nature Medicine. 9 (10): 1245–50. doi:10.1038/nm939. PMID 14520364.
  2. ^ Peppel K, Crawford D, Beutler B (December 1991). "A tumor necrosis factor (TNF) receptor-IgG heavy chain chimeric protein as a bivalent antagonist of TNF activity". The Journal of Experimental Medicine. 174 (6): 1483–89. doi:10.1084/jem.174.6.1483. PMC 2119031. PMID 1660525.
  3. ^ Peppel K, Poltorak A, Melhado I, Jirik F, Beutler B (November 1993). "Expression of a TNF inhibitor in transgenic mice". Journal of Immunology. 151 (10): 5699–703. doi:10.1073/pnas.91.1.215. PMID 7693816.
  4. ^ U.S. Patent number: 5,447,851
  5. ^ "Arthritis Drug Effective for Depression in Psoriasis Sufferers". Archived from the original on 2007-10-20. Retrieved 2008-01-10.
  6. ^ Braun J, McHugh N, Singh A, Wajdula JS, Sato R (June 2007). "Improvement in patient-reported outcomes for patients with ankylosing spondylitis treated with etanercept 50 mg once-weekly and 25 mg twice-weekly". Rheumatology. 46 (6): 999–1004. doi:10.1093/rheumatology/kem069. PMID 17389658.
  7. ^ قالب:Cite letter
  8. ^ قالب:Cite letter
  9. ^ قالب:Cite letter
  10. ^ قالب:Cite letter
  11. ^ Maxwell LJ, Zochling J, Boonen A, Singh JA, Veras MM, Tanjong Ghogomu E, Benkhalti Jandu M, Tugwell P, Wells GA (April 2015). "TNF-alpha inhibitors for ankylosing spondylitis". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 4 (4): CD005468. doi:10.1002/14651858.CD005468.pub2. PMID 25887212.
  12. ^ قالب:Cite letter
  13. ^ "Wyeth and Amgen heighten warning of life-threatening infections on skin drug Enbrel". Archived from the original on 2008-05-05. Retrieved 2008-05-02.
  14. ^ "Safety Update on TNF- α Antagonists: Infliximab and Etanercept".: 13–14, Food and Drug Administration. Retrieved on 20 December 2013. 
  15. ^ "Prescribing Information – Enbrel". Archived from the original on 2007-10-14. Retrieved 2008-01-10.
  16. ^ "UpToDate".
  17. ^ Zalevsky J, Secher T, Ezhevsky SA, Janot L, Steed PM, O'Brien C, Eivazi A, Kung J, Nguyen DH, Doberstein SK, Erard F, Ryffel B, Szymkowski DE (August 2007). "Dominant-negative inhibitors of soluble TNF attenuate experimental arthritis without suppressing innate immunity to infection". Journal of Immunology. 179 (3): 1872–83. doi:10.4049/jimmunol.179.3.1872. PMID 17641054.
  18. ^ Madhusudan S, Muthuramalingam SR, Braybrooke JP, Wilner S, Kaur K, Han C, Hoare S, Balkwill F, Ganesan TS (September 2005). "Study of etanercept, a tumor necrosis factor-alpha inhibitor, in recurrent ovarian cancer". Journal of Clinical Oncology. 23 (25): 5950–59. doi:10.1200/JCO.2005.04.127. PMID 16135466.
  19. ^ أ ب Smola MG, Soyer HP, Scharnagl E (October 1991). "Surgical treatment of dermatofibrosarcoma protuberans. A retrospective study of 20 cases with review of literature". European Journal of Surgical Oncology. 17 (5): 447–53. PMID 1936291.
  20. ^ Houel S, Hilliard M, Yu YQ, McLoughlin N, Martin SM, Rudd PM, Williams JP, Chen W (January 2014). "N- and O-glycosylation analysis of etanercept using liquid chromatography and quadrupole time-of-flight mass spectrometry equipped with electron-transfer dissociation functionality". Analytical Chemistry. 86 (1): 576–84. doi:10.1021/ac402726h. PMID 24308717.
  21. ^ Mukai Y, Nakamura T, Yoshikawa M, Yoshioka Y, Tsunoda S, Nakagawa S, Yamagata Y, Tsutsumi Y (November 2010). "Solution of the structure of the TNF-TNFR2 complex". Science Signaling. 3 (148): ra83. doi:10.1126/scisignal.2000954. PMID 21081755.
  22. ^ Lamanna WC, Mayer RE, Rupprechter A, Fuchs M, Higel F, Fritsch C, Vogelsang C, Seidl A, Toll H, Schiestl M, Holzmann J (June 2017). "The structure-function relationship of disulfide bonds in etanercept". Scientific Reports. 7 (1): 3951. doi:10.1038/s41598-017-04320-5. PMC 5479810. PMID 28638112.
  23. ^ "What's behind the whopping price tags on the newest generation of drugs: The story behind the production of Enbrel, Amgen's popular rheumatoid arthritis drug, provides insights as to why bioengineered drugs are so expensive." Carol M. Ostrom, Seattle Times, August 18, 2008
  24. ^ أ ب ت "Patent for Amgen Drug May Undercut Health Care Plan", Andrew Pollock, New York Times, November 23, 2011
  25. ^ "Co-pay hike a painful reality; Miracle drug monthly cost jumps from $42 to $600", Margery Eagan, Boston Herald, November 3, 2011
  26. ^ أ ب ت ث "2013 Comparative Price Report" (PDF). International Federation of Health Plans. Retrieved 24 November 2017.
  27. ^ "Portions of the 2010 Financial Report". Sec.gov. Retrieved 2019-06-05.
  28. ^ "Patent Terms Extended Under 35 USC §156".
  29. ^ "New Amgen Enbrel patent could block biosimilars until 2028". 2011-11-25. Retrieved 2019-07-14.
  30. ^ Kaldre, Ingrid (2008). "The Future of Generic Biologics: Should the United States "Follow-On" the European Pathway?". www.law.duke.edu. Retrieved 2019-06-05. {{cite web}}: Unknown parameter |name-list-format= ignored (|name-list-style= suggested) (help)
  31. ^ "Cipla - Home" (PDF). Cipla.com. Retrieved 2019-06-05.
  32. ^ Biosimilar etanercept submitted for approval in EU GaBI Online – Generics and Biosimilars Initiative (Jan 2015). Retrieved 13 July 2016.
  33. ^ FDA Briefing Document Arthritis Advisory Committee Meeting July 13, 2016. FDA AAC Brief. BLA 761042, GP2015, a proposed biosimilar to Enbrel. Retrieved 13 July 2016.

وصلات خارجية

تمّ الاسترجاع من "https://www.marefa.org/w/index.php?title=إتانرسپت&oldid=2238204"