حاجز دموي دماغي

(تم التحويل من Blood-brain barrier)
Blood–brain barrier
Protective barriers of the brain.jpg
Blood and CSF brain barriers
Details
النظامNeuroimmune system
Identifiers
الاختصاراتBBB
MeSHD001812
المصطلحات التشريحية

الحاجز الدموي الدماغي إنگليزية: Blood-brain barrier: هو حاجز بين الدم، وسائل خارج الخلوي الخاص بالدماغ في الجهاز العصبي المركزي.

يتكون الحاجز من غشاء قاعدي سميك، بالإضافة إلى نهايات قدمية للخلايا النجمية. ويتواجد الحاجز بامتداد الشعيرات الدموية ويتكون من موصلات محكمة لا تتواجد في باقي الشعيرات الدموية.

تقوم الخلايا البطانية كواحدة من أجزاء الحاجز، بمنع انتشار بعض المواد المجهرية مثل البكتيريا وبعض الجزيئات الكبيرة المحبة للماء إلى السائل المخي الشوكي، بينما تسمح لبعض الجزيئات الأخرى الصغيرة الكارهة للماء بالانتشار إلى السائل (مثل: الأكسجين، ثاني أكسيد الكربون، الهرمونات).

تقوم خلايا الحاجز بالنقل الفاعل لبعض نواتج الاستقلاب مثل الجلوكوز عبر الحاجز لتدخل إلى السائل المخي الشوكي وتقوم بدورها بتغذية الدماغ.

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

تاريخ الاكتشاف

جزء من شبكة شعيرات دموية تغذي خلايا الدماغ.
خلية نجمية من النوع 1، تحيط شعيرات دموية في الدماغ.
A cortical microvessel stained for blood–brain barrier protein ZO-1 Image: Nathan S. Ivey, PhD and Andrew G. MacLean, PhD

قام باول إرليخ المتخصص في علم الجراثيم، باستخدام الأصباغ الكيميائية لتوضيح بعض الأجزاء الحيوية الدقيقة تحت المجهر.

حيث قام إرليخ باستخدام صبغة أنيلين وحقنها في أجسام بعض الحيوانات، لكنه لاحظ أن الصبغة تلون جميع محتويات الأعضاء ما عدا محتويات الدماغ. لذلك أرجع إرليخ عدم التصبغ إلى أن الدماغ لا يتناول هذه الصبغة.

لاحقًا، قام العالم إدوين جولدمان (أحد تلاميذ إرليخ) في عام 1913م بحقن صبغة مباشرة داخل السائل المخي الشوكي لدماغ حيوان، ووجد أن الدماغ قد صبغ بهذه الصبغة، لكن بقية الجسم لم تتناول الصبغة. هذه التجربتين وضحت أن هناك نوع من الانفصال بين الدماغ وبقية الجسم، ورجّح العلماء أن الأوعية الدموية هي المسؤولة بنفسها عن هذا الانفصال (الحاجز)، وذلك لعدم تواجد حاجز ملموس بين الدماغ وبقية الجسم.

ثم قامت العالمة الروسية لينة ستيرن باقتراح اسم إنگليزية: Hematoencephalic Barrier في عام 1921م[1]. وظل هذا الرأي على ما هو عليه حتى عام 1960م حيث استخدم المجهر الإلكتروني الماسح وتم تأكيد وإثبات وجود الحاجز مجهريًا.


وظائف الأعضاء

Schematic sketch showing constitution of blood vessels inside the brain

هذا الحاجز ينتج من عملية "الاختيارية" التي تقوم بها الموصلات المحكمة بين الخلايا البطانية في أوعية الجهاز العصبي المركزي، والتي تقوم بمنع دخول بعض المذابات إلى الدماغ. ترتبط الخلايا البطانية مع بعضها بالموصلات المحكمة، والتي تتكون من وحدات صغيرة، والكثير من المثنويات الحيوية الكيميائية مثل الأكلودينات، الكلاودينات، وجزيء التصاق التوصيل إنگليزية: Junctional Adhesion Molecule وهي عبارة عن بروتينات عبرغشائية. هذه البروتينات تتثبت مع الخلايا البطانية عن طريق بروتين آخر يسمى (zo-1) وبعض البروتينات الأخرى المرتبطة به.

الحاجز الدموي الدماغي يتكون أيضًا من خلايا عالية الكثافة تقوم بمنع بعض المواد من المرور من مجرى الدم خلال الخلايا البطانية في شعيرات الدماغ أكثر من شعيرات الأعضاء الأخرى في الجسم. زوائد الخلايا النجمية يطلق عليها أقدام خلوية نجمية (أو تسمى دبق محدد) تقوم بإحاطة الخلايا البطانية للحاجز الدموي الدماغي، وتمثل مصدر دعم حيوي كيميائي لهذه الخلايا. هذا الحاجز يمكن تمييزه عن حاجز السائل الدموي-المخي الشوكي، الذي هو من وظائف الخلايا المشيمية إنگليزية: Choroidal cells في الضفيرة المشيمية، كما يمكن تمييزه من الحاجز الدموي الشبكي والذي يعتبر جزء من هذه الحواجز[2].

هناك بعض الأجزاء من دماغ الإنسان لا يغطيها الحاجز الدموي الدماغي. من هذه الأجزاء الأجزاء المحيطة بالبطينات، والتي منها على سبيل المثال: سقف البطين الثالث والرابع، الشعيرات الدموية في الغدة الصنوبرية في سقف الدماغ البيني، والغدة الصنوبرية التي تقوم بإفراز هرمون ميلاتونين[3] مباشرة في الدم[4].

التطور

في البداية، أجريت بعض التجارب خلال عقد 1920م واقترحت أن الحاجز الدموي الدماغي في حديثي الولادة غير ناضج. سبب هذه المغالطة هو خطأ في المنهجية (الضغط التناضحي كان عاليًا جدًا وأوعية الشعيرات الدموية الجنينية دقيقة جدًا لدرجة أن لحقت بها أضرار جزئية). التجارب أظهرت لاحقًا بعد إنقاص كمية السائل المحقون أن العلامات لا يمكنها تجاوز الحاجز الدموي الدماغي. وذكرت هذه التجارب أن المواد الطبيعية مثل الألبومين، ألفا-1-فيتو بروتين أو ترانسفيررين مع ارتفاع تركيز المصورة في حديث الولادة لا يمكن اكتشافها في السائل خارج الخلية في الدماغ. تنشأ ب-البروتينات السكرية المسئولة عن الإخراج في النقل من البطانة الجنينية.

قياس معدل تناول الدماغ لمواد الأسيتامايد، والأنتي بايريدين، وبنزايل الكحول، والبيوتانول، والكافيين، والسيتوزين، وثنائي فينيل هايدانتوين، والإيثانول، وإيثيلين جلايكول، والهيروين، والمانيتول، والميثانول، وفينوباربيتال، وبروبيلين جلايكول، وثيويوريا، واليوريا، في حديثي الولادة المخدرين بالإيثر مقابل الأرانب البالغة، يظهر أن بطانة دماغ حديث الولادة في الأرنب والجرذ البالغ هما متطابقان وظيفيًا مع مراعاة ارتباط الدهون بالنفاذية. هذه المعلومات وضحت أنه لا فرق بين شعيرات الحاجز الدموي الدماغي في حديث الولادة والبالغ. أيضًا لم يكن هناك أي فرق في تناول الدماغ للجلوكوز، والأحماض الأمينية، والأحماض العضوية، وبيورينات، والنيوكليوسايدات، والكولينات، بين حديث الولادة والبالغ في الأرانب. وتشير هذه الدراسات إلى أن دماغ حديث الولادة والبالغ لهما نفس الخاصية في منع دخول بعض المواد.

وبعكس الاقتراحات التي تكلمت حول عدم نضوج الحاجز في حديثي الولادة في الحيوانات، وضحت هذه الدراسات إلى أن الحاجز هو متطور وفعال منذ الولادة.

الاعتلال الوظيفي

يقوم الحاجز الدموي الدماغي بحماية الدماغ بفعالية من أي عدوى بكتيرية. وبسبب أن المضادات الحيوية والأجسام المضادة ذات حجم كبير لا يمكنها اختراق الحاجز، فإن أي عدوى أو مرض يصيب الدماغ يسبب مضاعفات خطيرة، وبشكل عام هو صعب المعالجة. ويعتقد أن الحاجز عمومًا يصبح أكثر نفاذية أثناء العدوى، ولذلك فإن بعض المضادات الحيوية يمكنها عبور الحاجز [بحاجة لمصدر]. الفيروسات تقوم بعبور الحاجز عن طريق ربط نفسها مع الخلايا المناعية الدورانية[بحاجة لمصدر].

يستثنى من عدم قدرة وصول البكتيريا إلى الدماغ بعض الأمراض التي تسببها الملتويات مثل بورلية، التي تسبب داء لايم، واللولبية الشاحبة التي تسبب الزهري. هذه البكتيريا الضارة يعتقد أنها تخترق الحاجز عن طريق فجوات في جدران الأوعية الدموية[بحاجة لمصدر].

هناك أيضًا بعض المواد الكيميائية السامة لا يمكنها تجاوز الحاجز لكبر حجمها[بحاجة لمصدر]. هذا كان ذو أهمية خاصة في العصور البدائية والوسطى عندما كان الناس يأكلون الأطعمة الملوثة[بحاجة لمصدر]. السموم العصبية مثل البوتولينوم إذا تواجد في الطعام فإنه من الممكن أن يصيب الأعصاب الطرفية، لكن الحاجز الدموي الدماغي يقوم بمنع مثل هذه السموم من الدخول إلى الدماغ والجهاز العصبي المركزي، ليمنع حدوث أي مضاعفات خطيرة[بحاجة لمصدر].

دخول الأدوية

كان التغلب على مشكلة عدم قدرة الأدوية على دخول أنسجة الدماغ هو التحدي الأكبر في علاج أمراض الدماغ. فهو بخاصيته الدفاعية يحمي الدماغ ويمنع وصول أي مواد تشخيصية أو حتى علاجية لأجزاء الدماغ. وكثير من المواد العلاجية الفعالة لا تستطيع اجتياز الحاجز بكميات كافية.

الآليات التي يتم العمل بها للوصول إلى أجزاء الدماغ كانت إما "اجتياز" أو "الالتفاف" خلف الحاجز. وطرق وصول العلاجات واجتيازها الحاجز يتطلب تعطيل الحاجز بواسطة التناضح بطريقة حيوية كيميائية حيث تستخدم مادة فعالة في الأوعية مثل البراديكينين، أو حتى عن طريق تعرض موضعي لموجة صوتية موجهة وعالية الكثافة إنگليزية: HIFU [5] طرق أخرى يمكن استخدامها لتجاوز الحاجز تتطلب استخدام نظام نقل المواد الداخلية المنشأ ويتضمن ذلك نواقل مثل الجلوكوز ونواقل الأحماض الأمينية، نواقل الأنسولين، أو ترانسفيرين، وإيقاف نواقل الإخراج النشط مثل ب-جلايكوبروتين. الطرق التي تلتف حول الحاجز تتضمن الغرس داخل الدماغ (عن طريق إبرة) أو عن طريق التوزيع المحسن. المانيتول يستخدم أيضًا لتجاوز الحاجز.

الجسيمات النانوية

ساعدت تقانة الصغائر (تقنية النانو) في العمل على تجاوز الأدوية للحاجز[6]، وحديثًا قام عدة باحثون بالمحاولة لصنع جسم دهني محمول مع جسيم نانوي ليتمكن من تجاوز عبر الحاجز. هذه التجارب تحتاج العديد من الأبحاث لتحديد الاستراتيجيات الأكثر فعالية لعلاج أورام الدماغ.

تجاوز الأدوية والمواد للحاجز هو من أكثر التطبيقات الواعدة لتقنية النانو في العلوم العصبية. الجسيمات النانوية يمكنها أن تحمل العديد من المهام المتسلسلة وذلك يساعد في تجاوزها الحاجز الدموي الدماغي.

أجري عدد مقدّر من الأبحاث لاستكشاف الطرق التي تعتمد على الجسيمات النانوية لإيصال أدوية علاج الأورام. على سبيل المثال البولي ايثيلين المعلم اشعاعياً المغلف بجسيمات كروية نانوية للهيكسا أديسلكيانوأكريلات التي استهدفت الساركومة الدبقية في الجرذان[7]. على كل حال التجربة لم تكتمل لتطبق في الإجراءات الطبية بسبب أن المادة تتجمع أيضّا في الأنسجة المحيطة الصحيحة.

يجب ملاحظة أن الخلايا البطانية الوعائية والخلايا الحوطية المرتبطة بها تكون غير طبيعية في الأورام ولذلك فإن الحاجز الدموي الدماغي في حالة الأورام الدماغية قد لا يكون سليمًا، والغشاء القاعدي قد يكون غير مكتمل. بينما تعمل الخلايا النجمية على مقاومة وصول الأدوية للأورام[8][9].

أمراض الحاجز الدموي الدماغي

التهاب السحايا

التهاب السحايا هو التهاب الأغشية التي تحيط الدماغ والحبل الشوكي (هذه الأغشية تسمى السحايا). التهاب السحايا يحدث عادة بسبب العدوى من عوامل ممرضة مختلفة، منها على سبيل المثال العقدية الرئوية والمستدمية النزلية. عندما تلتهب السحايا، قد يضطرب عمل الحاجز الدموي الدماغي. هذا الاضطراب قد يسبب تجاوز بعض المواد السمية وحتى المضادات الحيوية لهذا الحاجز لتصل إلى الدماغ. قد تسبب المضادات الحيوية التي تعالج التهاب السحايا تفاقم الاستجابة الالتهابية للجهاز العصبي المركزي عن طريق إفراز سميات عصبية من جدار خلايا عديد السكاريد الشحمي لشبيه البكتيريا.[10] اعتمادًا على المسبّب المرضي، سواءً كان بكتيري، أو فطري، أو أولي، عادةً يكون العلاج إما بالجيل الثالث أو الرابع من السيفالوسبورين أوبالأمفوتيريسين ب[11].

الصرع

الصرع هو مرض عصبي شائع يتصف بنوبات متكررة وأحيانًا غير قابلة للعلاج. هناك عدة معلومات تجريبية وسريرية بدت أنها متورطة في فشل وظيفة الحاجز الدموي الدماغي إذ تقوم بإحداث نوبات حادة أو مزمنة[12][13]، وبعض البحوث وضحت تأثير التفاعل بين بعض البروتنيات الدموية مثل الألبومين و الخلايا النجمية[14].

هذه الاكتشافات تقترح أن النوبات الحادة هي نتيجة متوقعة لاضطراب الحاجز الدموي الدماغي سواءً كان الاضطراب التهابي السبب أو اضطراب مفتعل. كذلك فإن وصف جزيئات مقاومة الأدوية والنواقل في الحاجز الدموي الدماغي هي آلية مهمة للمقاومة وشائعة الاستخدام في الأدوية مضادة الصرع[15].

التصلب المتعدد

التصلب المتعدد يعتبر واحد من الأمراض الانضدادية (أو المناعية الذاتية) وأيضًا من أمراض تحلل الجهاز العصبي، حيث يقوم الجهاز المناعي بمهاجمة الميالين الذي يقوم بالحماية والعزل الكهربي للخلايا العصبية في الجهاز العصبي المركزي والطرفي. بشكل عام، يمنع الحاجز الدموي الدماغي في الإنسان الصحيح دخول خلايا الدم البيضاء إلى الجهاز العصبي. لكن عند الإصابة بمرض التصلب المتعدد اتضح عن طريق التصوير بالرنين المغناطيسي تكسر أجزاء من الحاجز في الدماغ والحبل الشوكي والذي يسمح بمرور نوع من خلايا الدم البيضاء والتي تسمى الخلايا اللمفاوية التائية حيث تقوم هذه الخلايا بمهاجمة الميالين الذي يغلف الأعصاب. لذلك فأحيانًا يعتبر هذا المرض هو اعتلال في الحاجز الدموي الدماغي أكثر من كونه مرضًا مناعيًا ذاتيًا.[16] قامت بعض الأبحاث الحديثة بافتراض أن الخلل في الحاجز الدموي الدماغي في مرض التصلب المتعدد هو نتيجة لاضطراب في الخلايا البطانية التي توجد في داخل الأوعية الدموية، وهذا الاضطراب هو نتيجة خلل في وظيفة البروتين السكري-ب.[بحاجة لمصدر]

هناك العديد من الأبحاث والتحقيقات الجارية لإيجاد علاج لاعتلالات الحاجز الدموي الدماغي. كذلك يعتقد أن إجهاد الأكسدة هو أحد العوامل المهمة التي تقوم بكسر هذا الحاجز. لذلك تعتبر مضادات الأكسدة مثل حمض ليبويك هي عوامل قادرة على إصلاح الضعف في هذا الحاجز.[17]


. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

التهاب النخاع والعصب البصري

التهاب النخاع والعصب البصري والذي يعرف بمرض ديفيس، هو شبيه لمرض التصلب المتعدد وأحيانًا تحصل الحيرة في تشخيص هذا المرض للتشابه الشديد مع التصلب المتعدد. أحد أهم فروقات التصلب المتعدد عن التهاب النخاع والعصب البصري هو أن التصلب المتعدد يمكن أن يصيب أهداف مختلفة غير الأعصاب والميالين.

في التهاب النخاع والعصب البصري، تتواجد أجسام مضادة بكميات كبيرة وتقوم هذه الأجسام بمهاجمة بروتينات تدعى أكوابورين 4 (التي تعد أحد مكونات الزوائد القدمية النجمية في الحاجز الدموي الدماغي.[18]

المرحلة المتأخرة من داء المثقبيات العصبي (مرض النوم)

المرحلة المتأخرة من داء المثقبيات أو مرض النوم، هي حالة مرضية تتواجد فيها الأولية المثقبية في أنسجة الدماغ. بالرغم من أنه آلية إصابة الدماغ بهذا الطفيل غير معروفة حتى الآن، لكن يعتقد أن الطفيل يقوم بالدخول عن طريق الضفيرة المشيموية التي تحيط بالبطينات.

اعتلال بيضاء الدماغ العديد البؤر التصاعدي

اعتلال بيضاء الدماغ العديد البؤر التصاعدي هو مرض مزيل للميالين في الجهاز العصبي المركزي يسببه إعادة تنشيط الإصابة بالفيروس البابوفي الكامن (الفيروس التورامي)، والذي يستطيع اختراق الحاجز الدموي الدماغي. تؤثر هذه الإصابة خصوصًا المرضى منقوصي المناعة، وعادةً ما يكتشف في الأشخاص المصابين متلازمة نقص المناعة المكتسبة.

داء دي فيفو

داء دي فيفو (ويعرف أيضًا بمتلازمة نقص ناقل الجلوكوز1) هي حالة نادرة تحدث نتيجة نقص نقل سكر الجلوكوز عبر الحاجز الدموي الدماغي، والذي يسبب تأخر في تطور الدماغ وبعض الاعتلالات العصبية. يتسبب في نقص هذه النواقل عيوب وراثية والتي تمثل السبب الأولي لداء دي فيفو.[19][20]

داء ألزهايمر

بعض الظواهر الجديدة[21] دلت على أن الاعتلال الذي يصيب الحاجز الدموي الدماغي في المصابين بداء ألزهايمر يسمح لمصورة الدم التي تحتوي على النشواني بيتا (Aβ) بأن تدخل للدماغ، حيث يقوم هذا النشواني بالالتصاق (بشكل تفضيلي) على سطح الخلايا النجمية.

هذه الاكتشافات قادت إلى افتراض أن:

  1. انهيار الحاجز الدموي الدماغي يسمح بدخول الأضداد الذاتية المرتبطة بالأعصاب بالإضافة إلى (النشواني بيتا42) الخارجي الذائب إلى الخلايا العصبية في الدماغ.
  2. ارتباط هذه الأضداد الذاتية مع الخلايا العصبية يسبب استيعاب وتجمع النشواني بيتا42 في الخلايا الضعيفة من خلال الخاصية الطبيعية التي تمتلكها في تنظيف الأضداد الذاتية المرتبطة بالسطح عبر عملية البلعمة.

في نهاية المطاف تموت الخلايا النجمية وتنفجر وتتحلل، مخلفة ورائها لويحات غير ذائبة من النشواني بيتا42.

لذلك في بعض المرضى، يسبب داء ألزهايمر (بالأصح يحفزه) تحلل وتكسر الحاجز الدموي الدماغي.[22]

التهاب الدماغ بفيروس نقص المناعة

يعتقد أن فيروس نقص المناعة المكتسب[23] الكامن يستطيع عبور الحاجز الدموي الدماغي بداخل الخلايا الوحيدة الدائرة في الدم (نظرية حصان طروادة) خلال ال14 يوم الأولى من الإصابة. عندما يكون الفيروس بداخل الخلايا الوحيدة تتنشط هذه الخلايا وتتحول إلى بلعميات . البلعميات المنشطة تقوم بإفراز الفيروس داخل أنسجة الدماغ بالقرب من الأوعية الدقيقة فيه. هذه الجزئيات الفيروسية تجذب انتباه الخلية الدبقية الحارسة، والبلعميات حول الوعاء والتي تسبب بدء سلسلة التهابية والتي تسبب في سلسلة من الإشارات داخل الخلايا البطانية للأوعية الدقيقة وتسبب تلف تركيبي ووظيفي لتكوين الحاجز الدموي الدماغي. يسمى هذا الالتهاب (التهاب الدماغ بفيروس نقص المناعة إنگليزية: HIVE). بعض الحالات لالتهاب الدماغ بفيروس نقص المناعة تحدث خلال مسار متلازمة نقص المناعة المكتسبة وهذا الالتهاب هو سابق للخرف المتعلق بفيروس نقص المناعة إنگليزية: HIV-associated dementia. يعتبر نموذج القرود هو النموذج الرئيسي في دراسة فيروس نقص المناعة والتهاب الدماغ بفيروس نقص المناعة.

داء الكلب

خلال إصابة الفئران بداء الكلب الخطير، يقوم الحاجز الدموي الدماغي بمنع المضادات الفيروسية من العبور خلاله ودخول الدماغ الذي يدخله الفيروس ويتكاثر بداخله. يرتبط هذا الجانب مع الإمراضية التي يسببها الفيروس إذ يقوم بزيادة نفاذية الحاجز الدموي الدماغي والتي تعزز التخلص من الفيروس. فتح منافذ الحاجز الدموي الدماغي خلال داء الكلب يعتبر الحل المقترح لعلاج هذا المرض، بالرغم من انعدام المحاولات التي تحدد نجاح هذه الطريقة أو عدم نجاحها.

اكتشافات حديثة

إن اكتشاف كميات أكبر من البروتينات المنقولة بالدم تدخل إلى أدمغة فئران شابة وصحية أكثر مما تدخل في أدمغة الحيوانات المسنة سيغير فهمنا للحاجز الدموي الدماغي ، وكيف يتغير مع تقدم العمر..[24]

تتمتع الأوعية الدموية في الدماغ بخصائص تحد من نفاذية الأيونات والجزيئات والخلايا المنقولة بالدم 1. هذا الحاجز الدموي الدماغي (BBB) ​​ضروري لوظيفة الخلايا العصبية المناسبة ولحماية الدماغ من الأذى ، ولكنه أيضًا عائق رئيسي أمام توصيل الدواء 1. لقد تم افتراض أن BBB يصبح أكثر نفاذية مع تقدم العمر ، ولكن بالنشر في Nature ، وجد Yang واخرون شيئًا مختلفًا تمامًا. لقد أظهروا أن BBB يسمح للبروتينات المنقولة بالدم بدخول الدماغ السليم بمعدل أعلى بكثير مما كان يعتقد سابقًا ، وأن الكمية الإجمالية لبروتينات البلازما التي تدخل الدماغ تتناقص مع تقدم العمر. يمكن أن يساعد عمل المؤلفين الباحثين على فهم كيفية استجابة الدماغ لإشارات البروتين النظامية ، ودور BBB في التدهور المعرفي المرتبط بالعمر. قد يؤدي أيضًا إلى تحسين الأساليب لإيصال الأدوية إلى الدماغ.

يُنظر أحيانًا إلى BBB على أنه حاجز ثابت وغير قابل للاختراق. في الواقع ، لديه العديد من الخصائص الديناميكية - الفيزيائية ، والنقل ، والمناعة وأكثر - التي تنظم معًا بإحكام حركة الجزيئات بين الدم والدماغ ، وبالتالي تتحكم في البيئة الجزيئية للدماغ. السؤال الرئيسي هو ما الذي يحصل بالضبط عبر BBB

يانغ وآخرون. اشار الي ذلك من خلال فحص كيفية دخول البروتينات الموجودة في بلازما الدم إلى الدماغ. في حين أن 3-5 دراسات السابقة تتبعت حركة البروتينات الخارجية المحقونة (تلك التي ليست أصلية في الكائن الحي) ، قام يانغ وزملاؤه بتسمية بروتينات بلازما الفئران الذاتية وحقنوها مرة أخرى في الفئران. وبهذه الطريقة ، يمكنهم تتبع حركة البروتينات التي تتفاعل عادةً مع الفأر BBB. ووجدوا أنه في الفئران الشابة السليمة ، تدخل كمية أكبر بكثير من بروتينات البلازما مما كان يُعتقد سابقًا إلى الدماغ ، وبالتالي لديها القدرة على التفاعل مع الدوائر العصبية. تشير هذه النتيجة إلى أن مجموعة متنوعة من الوظائف العصبية ، بما في ذلك الحالة المزاجية والسلوك ، يمكن تعديلها بواسطة إشارات البروتين النظامية.

واصل المؤلفون إظهار أن كمية بروتين البلازما التي تتخلل الدماغ أقل عند كبار السن منها في الفئران الصغيرة. كان هذا مفاجئًا لأن العديد من الدراسات التي استخدمت أدوات التتبع الخارجية أظهرت أن نفاذية BBB تزداد مع تقدم العمر ، وسلطت الضوء على هذه الزيادة كعامل مساهم في التدهور المعرفي المرتبط بالعمر.

يانغ وآخرون. التوفيق بين هذه النتائج التي تبدو متباينة من خلال إظهار التغييرات المرتبطة بالعمر في الآلية التي يتم من خلالها نقل البروتينات عبر الخلايا البطانية التي تبطن الأوعية الدموية في BBB (الشكل 1). في البالغين ، تتضمن طريقة النقل السائدة ربط بروتينات معينة بمستقبلات غشاء البلازما على الخلايا البطانية. يتم دمج هذه المستقبلات في الحويصلات ويتم نقلها عبر الخلايا - وهي عملية تسمى الترانزيت الخلوي بوساطة المستقبلات. في الفئران المسنة ، تقل نسبة الترانزيت الخلوي بوساطة المستقبل بشكل كبير ويزيد الترانزيت الخلوي غير بوساطة المستقبل (غير المحدد) ، مما يؤدي إلى دخول غير محدد لمجموعة متنوعة أكبر من بروتينات البلازما إلى الدماغ. ربما كانت الدراسات السابقة التي استخدمت الجزيئات الخارجية قد قاسَت فقط انتقال الخلايا الغير محدد ، وبالتالي فقد الغالبية العظمى من نفاذ بروتين البلازما إلى الدماغ الشابة. إن اكتشاف أن نوعية دخول البروتين تتضاءل مع تقدم العمر يمكن أن تشير إلى أن الشيخوخة تغير قدرة الدماغ على استقبال إشارات بروتين بلازما معينة.

لفهم الآلية التي ينقل بها BBB البروتينات ، يانغ وآخرون. طوروا طريقة لربط مستوى امتصاص كل خلية من بروتين البلازما لكل خلية بطانية بملف التعبير الجيني الخاص بها ، وحللوا كيف تغيرت هذه العلاقة على طول الشجرة الوعائية. كشف هذا التحليل عن وجود تدرج في امتصاص بروتينات البلازما على طول الشجرة - من الحد الأدنى على الجانب الشرياني (حيث يصل الدم من القلب ، ويكون ضغط الدم في أعلى مستوياته) إلى الحد الأقصى في الجانب الوريدي (حيث يعود الدم إلى القلب. ، وضغط الدم في أدنى مستوياته). وبالتالي ، يزداد نقل البروتين مع انخفاض الضغط في الأوعية.

حدد المؤلفون أيضًا الجينات التي يرتبط تعبيرها في الخلايا البطانية بشكل إيجابي وسلبي بامتصاص بروتين البلازما. قد تكون قائمة الجينات هذه مفيدة في تحديد المستقبلات عبر الغشاء المشارك في الترانزيت الخلوي بوساطة المستقبلات. يمكن أن تكون هذه المستقبلات أهدافًا "لحصان طروادة" 8لتوصيل أدوية ، حيث يتم هندسة البروتينات للارتباط بمستقبلات غشائية معينة يمكنها عبور BBB ، مثل مستقبل الترانسفيرين. ونظرًا لتناقص الانتقال الخلوي بوساطة المستقبلات مع تقدم العمر ، تشير بيانات يانغ وزملائه إلى أن فعالية طرق حصان طروادة الحالية (مثل تلك المعتمدة على مستقبلات الترانسفيرين) ستنخفض أيضًا مع تقدم العمر. لكن المؤلفين وجدوا أن التعبير عن الجين Alpl يزيد في الخلايا البطانية للدماغ في الفئران المسنة ، كما أن التثبيط الدوائي لـ ALPL ، وهو البروتين المشفر بواسطة Alpl ، يزيد من انتقال الخلايا بوساطة مستقبلات الترانسفيرين. لذلك قد يكون هذا وسيلة لتعزيز توصيل الأدوية من حصان طروادة ، خاصة عند كبار السن.

توفر نتائج يانغ وزملائه نظرة ثاقبة رائعة حول تغلغل البروتين في الدماغ. ومع ذلك ، يجب أن تؤخذ بعض القيود في الاعتبار. على سبيل المثال ، تحدد تجارب المؤلفين لتتبع البروتين بكميات كبيرة تغلغل البروتين في الدماغ ككل ، لكن دراسات التصوير الخاصة بهم تكشف بوضوح أن مستويات البروتينات المصنفة أعلى في بعض مناطق الدماغ عنها في مناطق أخرى ، بما في ذلك المناطق القريبة من البطينين - التجاويف التي تحتوي على السائل النخاعي - وفي الفراغات الموجودة حول بعض الأوعية الدموية مباشرة. بالإضافة إلى BBB ، يمكن لمكونات البلازما الوصول إلى الدماغ من خلال الحواجز بين الدم والسائل الدماغي النخاعي الموجودة في الضفيرة المشيمية للبطينين وفي السحايا التي تغطي الدماغ. تظل المساهمات النسبية لكل حاجز في وصول بروتين البلازما إلى الدماغ غير واضحة. كما أنه من غير المعروف ما إذا كانت البروتينات تصل إلى الدماغ بأكمله أم أنها مقيدة بأجزاء معينة. لذلك ، ليس من الواضح إلى أي مدى تتفاعل بروتينات البلازما مع الدوائر العصبية المختلفة.

بالإضافة إلى ذلك ، لم تحدد الدراسة البروتينات المحددة التي تدخل الدماغ. وبالتالي ، من غير الواضح ما إذا كانت مسارات الترانزيت الخلوي بوساطة المستقبلات تؤثر فقط على مجموعة فرعية صغيرة من البروتينات (مثل الترانسفيرين واللبتين) ، أو على نطاق واسع. لتحديد هذه البروتينات ، يمكن أن تجمع الدراسات المستقبلية بين نهج وضع العلامات الذي اتبعه يانج واخرون. مع التنميط البروتين القائم على مقياس الطيف الكتلي. سيكون سد هذه الثغرات في معرفتنا ضروريًا لتحديد كيفية تأثير بروتينات البلازما على وظيفة الدائرة العصبية ، ولتسخير آليات حاجز محددة لتوجيه توصيل الدواء المستهدف.

تطرح دراسة يانغ وزملاؤه أيضًا العديد من السبل لمزيد من البحث. أولاً ، سيكون من الضروري فهم كيفية تأثير الانتقال المرتبط بالعمر في دخول البروتين إلى الدماغ على وظيفة الدائرة العصبية ، وما إذا كان لهذا دور في التدهور المعرفي المرتبط بالعمر. ثانيًا ، سيكون من المثير للاهتمام أن نفهم كيف يتغير وصول البروتين إلى الدماغ بعوامل مختلفة - مثل نشاط الخلايا العصبية والنظام الغذائي والأمراض العصبية. ثالثًا ، البروتينات هي نوع واحد فقط من الجزيئات الموجودة في الدم. ستسمح الأساليب المماثلة التي تستخدم طرق الأيض التي يمكنها تحديد المجموعة الكاملة من الجزيئات القادرة على الوصول إلى الدماغ بفهم أكبر لكيفية تنظيم BBB للبيئة العصبية ، وكيف يتغير ذلك مع تقدم العمر.


. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

انظر أيضاً

مراجع

  1. ^ Lina Stern: Science and fate by A.A. Vein. Department of Neurology, Leiden University Medical Centre, Leiden, The Netherlands
  2. ^ Hamilton RD, Foss AJ, Leach L (2007). "Establishment of a human in vitro model of the outer blood-retinal barrier". Journal of Anatomy. 211 (6): 707. doi:10.1111/j.1469-7580.2007.00812.x. PMC 2375847. PMID 17922819.{{cite journal}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  3. ^ Pritchard, Thomas C. (1999). Medical Neuroscience (Google books preview). Hayes Barton Press. pp. 76–77. ISBN 1889325295. Retrieved 2009-02-08. {{cite book}}: Cite has empty unknown parameters: |origmonth=, |month=, |chapterurl=, and |origdate= (help); Unknown parameter |coauthors= ignored (|author= suggested) (help)
  4. ^ Gilgun-Sherki, Yossi; Melamed, Eldad; Offen, Daniel (2001). "Oxidative stress induced-neurodegenerative diseases: the need for antioxidants that penetrate the blood brain barrier". Neuropharmacology. 40 (8): 959–975. doi:10.1016/S0028-3908(01)00019-3. ISSN 0028-3908.
  5. ^ McDannold, Nathan; Vykhodtseva, Natalia; Hynynen, Kullervo (26 October 2007), "Blood-Brain Barrier Disruption Induced by Focused Ultrasound and Circulating Preformed Microbubbles Appears to Be Characterized by the Mechanical Index", Ultrasound in Medicine and Biology (Elsevier) 34 (5): 834–840, 21 January 2008, doi:10.1016/j.ultrasmedbio.2007.10.016, PMID 18207311, PMC: 2442477, http://www.umbjournal.org/article/S0301-5629(07)00548-0/abstract, retrieved on 27 March 2011 
  6. ^ Silva, GA (2008). "Nanotechnology approaches to crossing the blood–brain barrier and drug delivery to the CNS". BMC Neuroscience. 9 (Suppl. 3): S4. doi:10.1186/1471-2202-9-S3-S4. PMC 2604882. PMID 19091001. {{cite journal}}: Unknown parameter |month= ignored (help)CS1 maint: unflagged free DOI (link)
  7. ^ Brigger I, Morizet J, Aubert G; et al. (2002). "Poly(ethylene glycol)-coated hexadecylcyanoacrylate nanospheres display a combined effect for brain tumor targeting". J. Pharmacol. Exp. Ther. 303 (3): 928–36. doi:10.1124/jpet.102.039669. PMID 12438511. {{cite journal}}: Explicit use of et al. in: |author= (help); Unknown parameter |month= ignored (help)CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  8. ^ Hashizume, H (2000). "Openings between defective endothelial cells explain tumor vessel leakiness". American Journal of Pathology. 156 (4): 1363–1380. PMC 1876882. PMID 10751361. {{cite journal}}: Unknown parameter |coauthors= ignored (|author= suggested) (help); Unknown parameter |month= ignored (help)
  9. ^ Schneider, SW (2004). "Glioblastoma cells release factors that disrupt blood–brain barrier features". Acta Neuropathologica. 107 (3): 272–276. doi:10.1007/s00401-003-0810-2. PMID 14730455. {{cite journal}}: Unknown parameter |coauthors= ignored (|author= suggested) (help); Unknown parameter |month= ignored (help)
  10. ^ Beam, TR Jr. (1977). "Blood, Brain, and Cerebrospinal Fluid Concentrations of Several Antibiotics in Rabbits with Intact and Inflamed Meninges". Antimicrobial agents and chemotherapy. 12 (6): 710–6. PMC 430009. PMID 931369. {{cite journal}}: Unknown parameter |coauthors= ignored (|author= suggested) (help); Unknown parameter |month= ignored (help)
  11. ^ Tortora, Gerard J. (2010). Microbiology: An Introduction. San Francisco: Benjamin Cummings. p. 615. ISBN 0-321-55007-2. {{cite book}}: Unknown parameter |coauthors= ignored (|author= suggested) (help)
  12. ^ Oby, Emily; Janigro, Damir (2006). "The Blood–Brain Barrier and Epilepsy" (PDF). Epilepsia. 47 (11): 1761–1774. doi:10.1111/j.1528-1167.2006.00817.x. ISSN 0013-9580. PMID 17116015.
  13. ^ Marchi,N. et al. Seizure-Promoting Effect of blood–brain Barrier Disruption. Epilepsia 48(4), 732–742 (2007). Seiffert,E. et al. Lasting blood–brain barrier disruption induces epileptic focus in the rat somatosensory cortex. J. Neurosci. 24, 7829–7836 (2004). Uva,L. et al. Acute induction of epileptiform discharges by pilocarpine in the in vitro isolated guinea-pig brain requires enhancement of blood–brain barrier permeability. Neuroscience (2007). van Vliet,E.A. et al. blood–brain barrier leakage may lead to progression of temporal lobe epilepsy. Brain 130, 521–534 (2007).
  14. ^ Ivens S, Kaufer D, Flores LP, Bechmann I, Zumsteg D, Tomkins O; et al. (2007). "TGF-beta receptor-mediated albumin uptake into astrocytes is involved in neocortical epileptogenesis". Brain. 130 (Pt 2): 535–47. doi:10.1093/brain/awl317. PMID 17121744. {{cite journal}}: Explicit use of et al. in: |author= (help)CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  15. ^ Awasthi,S. et al. RLIP76, a non-ABC transporter, and drug resistance in epilepsy. BMC. Neurosci. 6, 61 (2005). Loscher,W. & Potschka, H. Drug resistance in brain diseases and the role of drug efflux transporters. Nat. Rev. Neurosci. 6, 591–602 (2005).
  16. ^ Waubant E (2006). "Biomarkers indicative of blood–brain barrier disruption in multiple sclerosis". Disease Markers. 22 (4): 235–44. PMID 17124345.
  17. ^ Schreibelt G, Musters RJ, Reijerkerk A; et al. (2006). "Lipoic acid affects cellular migration into the central nervous system and stabilizes blood–brain barrier integrity". J. Immunol. 177 (4): 2630–7. PMID 16888025. {{cite journal}}: Explicit use of et al. in: |author= (help); Unknown parameter |month= ignored (help)CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  18. ^ Lennon VA, Kryzer TJ, Pittock SJ, Verkman AS, Hinson SR (2005). "IgG marker of optic-spinal multiple sclerosis binds to the aquaporin-4 water channel". J. Exp. Med. 202 (4): 473–7. doi:10.1084/jem.20050304. PMC 2212860. PMID 16087714. {{cite journal}}: Unknown parameter |month= ignored (help)CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  19. ^ Pascual, JM (2004). "GLUT1 deficiency and other glucose transporter diseases". European journal of endocrinology. 150 (5): 627–33. doi:10.1530/eje.0.1500627. PMID 15132717. {{cite journal}}: Unknown parameter |coauthors= ignored (|author= suggested) (help); Unknown parameter |month= ignored (help)
  20. ^ Klepper, J (2002). "Facilitated glucose transporter protein type 1 (GLUT1) deficiency syndrome: impaired glucose transport into brain—a review". European journal of pediatrics. 161 (6): 295–304. doi:10.1007/s00431-002-0939-3. PMID 12029447. {{cite journal}}: Unknown parameter |coauthors= ignored (|author= suggested) (help); Unknown parameter |month= ignored (help)
  21. ^ Microvascular injury and blood–brain barrier leakage in Alzheimer's disease, Zipser et al. 2006
  22. ^ Nagele, Robert G. (2006). "Alzheimer's disease: new mechanisms for an old problem". University of Medicine and Dentistry of New Jersey. Retrieved 2011-07-22.
  23. ^ Williams, Kenneth C.; Hickey, William F. (2002). "CENTRALNERVOUSSYSTEMDAMAGE, MONOCYTES ANDMACROPHAGES, ANDNEUROLOGICALDISORDERS INAIDS". Annual Review of Neuroscience. 25 (1): 537–562. doi:10.1146/annurev.neuro.25.112701.142822. ISSN 0147-006X. PMID 12052920.
  24. ^ "Unexpected amount of blood-borne protein enters the young brain". مجلة نيتشر. 2020-07-01. Retrieved 2020-09-13.
تمّ الاسترجاع من "https://www.marefa.org/w/index.php?title=حاجز_دموي_دماغي&oldid=2217932"