H2 antagonist

Ball-and-stick model of cimetidine, the prototypical H₂-receptor antagonist.

إن مناهضات مستقبلات الهيستامين H₂ هي صنف من الأدوية تستخدم لإيقاف فعل الهيستامين على الخلايا الجدارية في المعدة فتعمل على تقليل إنتاج الحمض بواسطة هذه الخلايا. تستخدم مناهضات H₂ في علاج عسر الهضم رغم تفوق مثبطات مضخة البروتون الأكثر فاعلية عليها في الشعبية. تتوفر الأدوية الأربع الموافق عليها من قبل إدارة الأدوية والأغذية FDA في الولايات المتحدة (سيميتيدين و رانيتيدين و فاموتيدين و نيزاتيدين) على شكل مستحضرات متاحة بدون وصفة بجرعات منخفضة نسبياً.

يعتبر السيميتيدين النموذج الأولي لمناهضات H₂، والذي طور من قبل شركة Smith, Kline & French (حالياً شركة GlaxoSmithKline) وذلك في منتصف إلى نهاية الستينات وسوق لأول مرة في عام 1976 وبيع تحت الاسم التجاري (Tagamet)، بعدها أصبح السيميتيدين الدواء الأشهر. بعدها قادت دراسة علاقات البنية بالتأثير الكمية إلى تطوير عوامل علاجية أخرى، وأولها كان الرانيتيدين الذي بيع أول مرة تحت اسم (Zantac) والذي يملك تأثيرات ضائرة وتداخلات (تآثرات) دوائية أقل وكذلك أكثر فاعلية.

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

 التاريخ والتطور

كان السيميتيدين مناهض مستقبلات الهيستامين H2 النموذجي الأولي والذي تطورت عنه أفراد هذا الصف من الأدوية. كان السيميتيدين الذروة لمشروع لدى شركة Smith, Kline & French (الآن هي GlaxoSmithKline) بواسطة James W. Black و C. Robin Ganellin وآخرين خاص بتطوير مناهض مستقبلات هيستامين يعمل على تثبيط إفراز حمض المعدة.

كان معروفاً في عام 1964 أن الهيستامين يحفز إفراز حمض المعدة، لكن لم يكن لمضادات الهيستامين التقليدية أي تأثير على إنتاج الحمض. فافترض علماء شركة SK&F من تلك الحقائق وجود نوعين لمستقبلات الهيستامين. فتم تلقيب تلك التي تعمل عليها مضادات الهيستامين التقليدية بـH₁، والتي يعمل عليها الهيستامين لتحفيز إفراز حمض المعدة بـH₂.

استخدم فريق SK&F عملية تصميم دواء عقلاني بداية من بنية الهيستامين. تم تصنيع مئات المركبات المعدلة لغاية تطوير نموذج (لما عرف لاحقاً بمستقبل H2). كان أول تقدم بتطوير N α-guanylhistamine (مناهض جزئي لمستقبلات H2). من هذا التقدم تم تحسين نموذج المستقبل وأدى بالنهاية إلى تطوير مركب burimamide (مناهض تنافسي نوعي لمستقبلات H2 أقوى بمائة مرة من Nα-guanylhistamine) مما يثبت وجود مستقبل H2.

لم يكن الـBurimamide فعال كفاية في الإعطاء الفموي، فأجري تعديل لاحق في بنيته (اعتماداً على pKa المركب) وأدى لتطوير مركب metiamide. كان هذا المركب عامل فعال، لكن كان مترافق مع أعراض غير ملائمة مثل السمية الكلوية وندرة المحببات. تم افتراض أن السمية قد ازدادت نتيجة مجموعة ثيو يوريا thiourea، وقد تم تحري مضاهئات الغوانيدين المشابهة حتى اكتشاف السيميتيدين، والذي أصبح أول مناهض لمستقبلات H2 ناجح سريرياً.

طور بعد ذلك مركب الرانيتيدين (ذو الاسم التجاري الشائع زانتاك) من قبل شركة غلاكسو (الآن غلاكسو سميث كلاين) في محاولة لموازاة نجاح السيميتيدين الذي أحرزته شركة Smith,Kline & French. يعتبر الرانيتيدين كذلك نتيجة لعملية تصميم الدواء العقلاني باستخدام النموذج المحسن بطريقة by-then-fairly لمستقبل الهيستامين H2 وبواسطة علاقات البنية بالتأثير الكمية.

حيث قامت شركة غلاكسو بتحسين هذا النموذج بعد ذلك باستبدال حلقة الإيميدازول في السيميتيدين بنواة الفوران مع مستبدل حاوي على النيتروجين، وبذلك نتج مركب الرانيتيدين. وجد بأن الرانيتيدين يمتلك مرتسم تحمل محسن للغاية (أي أعراض جانبية أقل)، وتأثير أطول، وبفاعلية أكبر من السيميتيدين بعشر مرات.

أدخل الرانيتيدين عام 1981 في المداواة وأصبح أكثر دواء بوصفة مسوق عالمياً عام 1988. استبدلت مناهضات مستقبلات H2 بعد ذلك بمثبطات مضخة البروتون الأكثر منها فاعلية، ومنها الأوميبرازول الذي أصبح أكثر دواء مبيعاً لعدة سنوات.

 آلية التأثير

تعمل هذه الأدوية بآلية تنافسية مع الهيستامين على مستقبلات H2 في الخلايا الجدارية. حيث تؤدي إلى تثبيط إفراز الحمض المعدي الطبيعي بواسطة الخلايا الجدارية وكذلك الإفراز الحمضي المحرض بواسطة الطعام. يعتمد عملها على الآلية التالية: حجب الهيستامين المفرز من خلايا ECL في المعدة من الارتباط بمستقبلات H2 في الخلايا الجدارية، والتي تحفز إفراز الحمض، لذلك يصبح للمواد الأخرى المحرضة على إفراز الحمض تأثير أضعف على الخلايا الجدارية عندما تكون مستقبلات H2 محجوبة.

كما في مضادات الهيستامين H1 فمناهضات H2 هي نواهض عكوسة inverse agonists عوضاً عن كونها مناهضات مستقبلات حقيقية.

 الاستخدام السريري

تستخدم مناهضات H2 في معالجة الحالات المرضية المعدية المعوية المتعلقة بإنتاج الحمض. وتتضمن هذه الحالات:

• القرحة المعدية
• داءالجزر المعدي المريئي
• عسر الهضم
• الوقاية من قرحة التوتر (أحد دواعي الاستخدام الخاصة بالرانيتيدين)

يمكن للأفراد الذين يعانون من حرقة الفؤاد المتكررة أن يتناولوا مضادات الحموضة أو مناهضات مستقبلات H2. تملك مناهضات H2 عدة محاسن تفوق عن مضادات الحموضة متضمنة فترة التأثير الأطول (6 – 10 ساعات مقابل 1 -2 ساعة في حال مضادات الحموضة) وفاعلية أكبر وامكانية استخدامها كوقاية قبل تناول الوجبات لتقليل من فرصة حدوث حرقة الفؤاد. إلا أن مثبطات مضخة البروتون مفضلة في حال التهاب المريء المتآكل لأنها أبدت قدرة أكبر على تحفيز الشفاء بشكل أكبر من مناهضات H2.

أشارت بعض الدراسات إلى أن مناهضات H2 قد تكون علاجاً فعالاً في علاج فيروس الهربس (الحلأ) herpes مثل الهربس النطاقي shingles والهربس البسيط.

 التأثيرات الجانبية

تعد مناهضات H2 جيدة التحمل عموماً، باستثناء السيميتيدين حيث تكون جميع التفاعلات الدوائية الضائرة شائعة فيه. بينما التفاعلات الدوائية الضائرة الأقل شيوعاً فتتضمن انخفاض الضغط. ومن التفاعلات النادرة الصداع والتعب والدوار والارتباط والإسهال والإمساك والحكة.

وفي دراسة طولانية longitudinal على أفراد أفارقة أمريكيين كبار في السن نشرت عام 2007، أظهر استخدام مناهضات H2 طويل الأمد زيادة في خطر تراجع القدرة الإدراكية.

 التداخلات الدوائية

Skeletal formula of famotidine. Unlike cimetidine, famotidine has no significant interactions with other drugs.

فيم يخص الحركيات الدوائية، فإن السيميتيدين يتداخل بالخصوص مع بعض آليات الاستقلاب والإطراح في الجسم عبر سبيل السيتوكروم P450. وبشكل خاص هو مثبط للإنزيمات CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,CYP2E1، وCYP3A4. وبتثبيط استقلاب الأدوية عبر هذه الإنزيمات، يمكن للسيميتيدين أن يزيد التراكيز المصلية للأدوية حتى المستوى السمي. تتأثر عدة أدوية بهذه الآلية متضمنة الوارفارين والثيوفيللين والفينيتوئين والليدوكائين والكينيدين والبروبرانولول والألبوتيرول والميثادون والميتوبرولول ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات وبعض البنزوديازيبينات وحاجبات قنوات الكالسيوم من زمرة الديهيدروبيريدين ومركبات السلفونيل يوريا والميترونيدازول، وبعض الأدوية غير الشرعية مثل الإيثانول والميثيلين ديوكسي ميثامفيتامين.

إن مناهضات مستقبلات H2 الحديثة تملك احتمالية أقل في تغيير الاستقلاب بالسيتوكروم. فالرانيتيدين ليس مثبط قوي للسيتوكروم كما هو في السيميتيدين، رغم ذلك فهو أيضاً لا يزال يملك عدة تداخلات من التي ذكرت سابقاً (مثل الوارفارين والثيوفيللين والفينيتوئين والميتوبرولول والميدازولام). بينما لا يملك الفاموتيدين سوى تأثير ضعيف على نظام السيتوكروم ولا يبدي تداخلات هامة.

 انظر أيضاً

• Antihistamine