لقاح الحصبة الألمانية

لقاح الحصبة الألمانية
MMR vaccine.jpg
MMR vaccine contains rubella vaccine
وصف اللقاح
TargetRubella
نوع اللقاحموهن
البيانات السريرية
الأسماء التجاريةMeruvax, other
MedlinePlusa601176
رمز ATC
المعرفات
رقم CAS
ChemSpider
  • none
 ☒NYesY (what is this?)  (verify)

لقاح الحصبة الألمانية Rubella vaccine هو اللقاح المضاد لڤيروس الحصبة الألمانية، ويكون مشركاً مع مكونة لقاح الحصبة، ولقاح النكاف ضمن اللقاح المشتركMMR.


. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

الحصبة الألمانية

هي مرض مُعدي يسببه فيروس الحصبة الألمانية. اشتق اسم الحصبة الألمانية Rubella من اللاتينية وتعني الأحمر الصغير Little Red.


فيروس الحصبة الألمانية

عزل ڤيروس الحصبة الألمانية أول مرة عام 1962 من قبل باركمان Parkman وویلر Weller. وهو يصنف ضمن عائلة Togavirus جنس Rubivirus. ويحتوي على RNA وله نمط مستضدي وحيد. لايتفاعل بشكل متصالب مع باقي أفراد عائلة Togavirus. إن ڤيروس الحصبة الألمانية غير مستقر نسبياً، وهو يتعطل بمذيبات الدسم والتربسين والفورمالين والأشعة فوق البنفسيجية ودرجات الحرارة العالية و PH المنخفضة والأمانتادين.


الوبائيات


اللقاح

تم التصريح عام 1969 في الولايات المتحدة باستخدام ثلاثة لقاحات للحصبة الألمانية وهي ذرية 5 - HPV - 77:DE (جنين البط)، وذرية 12-HPV - 77 :DK (كلية الكلب)، وذرية سيندهيل Cendehill كلية الأرنب) وتم فيما بعد سحب لقاح ذرية 12 - HPV - 77 : DK بسبب النسبة العالية للشكاوي المفصلية بعد التلقيح بهذه الذرية. وفي كانون الثاني 1979 صرح باستخدام ذرية 27/3 RA (الأرومات الليفية البشرية الضعفانية Human Diploid Fibroblast) تحت اسم Meruvax - II، وتم إيقاف استخدام كل الذراري الأخرى.

لقاحات الحصبة الألمانية

الخصائص

يحتوي لقاح الحصبة الألمانية RA2 /3 على الڤيروس الحي المضعف الذي تم عزله أول مرة عام 1965 في معهد ویستار Wistar من جنين مجهض مصاب بالحصبة الألمانية. وقد تم إضعاف الڤيروس عن طريق إمراره في المزارع النسيجية 25-30 مرة باستخدام الأرومات الليفية البشرية الضعفانية (ثنائية الصيغة الصبغية). وهذا اللقاح لا يحوي على بروتينات البيض أو الدجاج أو البط.

أن ڤيروس اللقاح غير قابل للانتقال ما عدا في حالة الإرضاع الوالدي، ورغم ذلك يمكن زرعه من البلعوم الأنفي للأشخاص الملقحين.

يتوفر لقاح الحصبة الألمانية على شكل مستحضر يحوي مستضدة وحيدة أو مشاركة مع لقاح النكاف، أو مشاركة مع لقاح النكاف والحصبة وتوصي ACIP (اللجنة الاستشارية حول ممارسات التمنيع باستخدام لقاح الحصبة، النكاف، ولقاح الحصبة الألمانية(MMR) في كل مرة يستطب فيها استخدام أي من مكونات هذا اللقاح.


فعالية اللقاح واستمناعه

إن لقاح الحصبة الألمانية RA27 /3 لقاح أمن وأكثر توليداً للمناعة من بقية لقاحات الحصبة الألمانية التي استخدمت سابقاً. وقد وجد في التجارب السريرية أن 95% من الأشخاص الملقحين الذين أعمارهم 12 شهراً فما فوق يطورون دليلاً مصلياً على المناعة ضد الحصبة الألمانية بعد جرعة وحيدة من اللقاح. وأن أكثر من 90% من الأشخاص الملقحين لديهم وقاية ضد كل من الحصبة الألمانية السريرية، وحالة تڤيرس الدم لمدة 15 سنة على الأقل. وتشير دراسات المتابعة إلى أن جرعة وحيدة من اللقاح تمنح الشخص مناعة طويلة الأمد وعلى الأرجح مناعة مدى الحياة.

لقاحات الحصبة الألمانية

وقد أشارت بعض التقارير إلى حدوث خمج تحت سريري (حالة تڤيرس الدم) عند الأشخاص الملقحين الذين لديهم مستويات أضداد منخفضة وذلك بعد تعرضهم للحصبة الألمانية وإن تواتر ونتائج هذه الظاهرة غير معروفة لكن يعتقد أنها حالة غير شائعة. كما ذكر بشكل نادر حدوث الخمج السريري، وخمج الجنين عند نساء ممنعات ضد الحصبة الألمانية كما حدثت حالات نادرة من متلازمة الحصبة الألمانية الخلقية CRS عند الرضع الذين ولدوا من أمهات لديهن دلائل مصلية مؤكدة على المناعة ضد الحصبة الألمانية قبل الحمل.


جدول التلقيح والاستخدام

يوصي بإعطاء جرعتين من لقاح الحصبة الألمانية (على شكل MMR) إلى كل الأطفال بشكل روتيني وبفاصل 4 أسابيع على الأقل. ويجب أن تعطي الجرعة الأولى من لقاح على الأقل (عادة 15 شهراً) واي جرعة من لقاح الحصبة الألمانية (على شكل MMR أو غيره) تعطى قبل عمر السنة. يجب أن تهمل ولا تعتبر جزءاً من برنامج التلقيح. ولذلك فإن الأطفال الذين يلقحون ضد الحصبة الألمانية قبل عمر السنة يجب أن يعاد تلقيحهم بجرعتين من لقاح WMR. بحيث تعطي الجرعة الأولى بعمر السنة على الأقل.

يوصي بإعطاء الجرعة الثانية من لقاح MMR لإحداث المناعة ضد الحصبة عند الأشخاص الذين فشلوا بالاستجابة للجرعة الأولى، وتشير المعلومات المتوفرة إلى أن كل الأشخاص تقريباً الذين لم يستجيبوا لمكونة الحصبة في الجرعة الأولى من لقاح MMR سوف يستجيبون للجرعة الثانية من هذا اللقاح.

أما بالنسبة لمكونتي الحصبة الألمانية والنكاف في لقاح MMR، فتتوفر معلومات قليلة، ولكن يتوقع أن معظم الأشخاص الذين لم يستجيبوا لهاتين المكونتين في الجرعة الأولى من لقاح MMR سوف يستجيبون للجرعة الثانية من هذا اللقاح.

وبصورة عامة لا تعتبر الجرعة الثانية جرعة داعمة؛ لأن الاستجابة المناعية البدئية الناجمة عن الجرعة الأولى تمنع مناعة طويلة الأمد. رغم أن هذه الجرعة الثانية قد تزيد عيار الأضداد عند بعض الأشخاص الذي استجابوا للجرعة الأولى، لكن المعلومات المتوفرة تشير إلى أن هذه الزيادة غير ثابتة. يوصي بإعطاء لقاح MMR في كلا الجرعتين للتأكد من إحداث المناعة ضد الڤيروسات الثلاثة.

تعطى الجرعة الثانية من لقاح MMR روتينياً بعمر 4-6 سنوات قبل دخول الطفل إلى المدرسة أو الحضانة. ويمكن الاستفادة من الزيارة الصحية الروتينية للطبيب بعمر 11-12 سنة للتأكد من حالة التلقيح عن المراهق وإعطاء لقاح MMR للمراهقين الذين لم يتلقوا بعد جرعتين من لقاح MMR (يجب أن تكون الجرعة الأولى قد أعطيت بعد عمر السنة). أما الجرعة الثانية فيمكن إعطاؤها بعد شهر واحد (28 يوماً كحد أدنى) من الجرعة الأولى، ويجب أن يعطي كل الأطفال الكبار الذين لم يتلقوا سابقاً جرعة واحدة على الأقل من لقاح الحصبة الألمانية على شكل MMR.

يجب أن يعطى البالغون المولودون عام 1957 وما بعد الذين ليس لديهم مضاد استطباب للقاح جرعة واحدة على الأقل من لقاح MMR إلا إذا كان لديهم إثبات على التلقيح أو دلیل مقبول على المناعة. ويجب بذل الجهود لكشف وتلقيح المراهقين والبالغين المستعدين للإصابة خاصة النساء في سن الإنجاب (غير الحوامل).


مناعة الحصبة الألمانية

يمكن بصورة عامة اعتبار الشخص ممنعاً ضد الحصبة الألمانية إذا كان لديه إثبات أنه أعطي على الأقل جرعة واحدة من لقاح MMR او أي لقاح آخر يحوي على ڤيروس الحصبة الألمانية الحي المضعف بعمر السنة أو بعد ذلك، أو كان لديه دلیل مصلي على وجود المناعة ضد الحصبة الألمانية. أو كان مولوداً قبل عام 1957.

ورغم أن إعطاء جرعة واحدة من أي لقاح يحوي على ڤيروس الحصبة الألمانية يعتبر دليلاً كافياً على وجود المناعة ضد الحصبة الألمانية، فإن الأطفال يجب أن يعطوا جرعتين من لقاح MMR ضمن برنامج التلقيح الروتيني في الطفولة.

إن الولادة قبل عام 1957 تعطي دليلاً افتراضياً فقط على المناعة ضد الحصبة الألمانية؛ لذلك فإن الولادة قبل عام 1957 غير مقبولة كدليل على المناعة ضد الحصبة الألمانية عند النساء في سن الإنجاب اللواتي لا يقبل لديهن إلا الفحص المصلي الإيجابيلأضداد الحصبة الألمانية أو أي وثيقة رسمية تثبت أنهن قد تلقحن باللقاح المناسب.

إن التشخيص السريري للحصبة الألمانية غير موثوق، ويجب عدم الاعتماد عليه عند تقييم الحالة المناعية؛ لأن العديد من الأمراض الطفحية قد يقلد خمج الحصبة الألمانية كما أن العديد من حالات الحصبة الألمانية لا تكون واضحة. ولذلك فإن الدليل الموثوق الوحيد الذي يعول عليه في إثبات الإصابة السابقة بالحصبة الألمانية هو وجود أضداد الحصبة الألمانية من نوع IgG في المصل. قد تكون أضداد IgG سلبية أحياناً عند معايرتها بطريقة ELISA عند أشخاص اعطوا اللقاح سابقاً بشكل مؤكد، ومثل هؤلاء الأشخاص يمكن أن يعطوا جرعة من لقاح MMR ولاحاجة لإعادة معايرة الأضداد المصلية.

لا يفيد لقاح الحصبة الألمانية ولا الغلوبولين المناعي في الوقاية من المرض بعد التعرض للحصبة الألمانية. وإن التلقيح بعد التعرض ليس ضاراً، وقد يقي من المرض اللاحق.

استطبابات لقاح الحصبة الألمانية

التأثيرات الجانبية التالية للتلقيح

إن لقاح الحصبة الألمانية لقاح آمن جداً، ومعظم التأثيرات الجانبية الحادثة بعد لقاح MMR ناجمة عن مكونة الحصبة (مثل الحمى والطفح). أشيع الشكاوى التالية للقاح الحصبة الألمانية، الحمى واعتلال العقد اللمفاوية وألم المفاصل Arthralgia وهذه التأثيرات تحدث عند الأشخاص المستعدين فقط وهي أشيع عند البالغين خاصة النساء.


. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

مضادات استطباب اللقاح ومحاذيره

1. يجب بصورة عامة عدم إعطاء لقاح MMR للأشخاص الذين حدث لديهم ارتكاس أليرجيائي شديد (الشری، تورم الشفتين أو الحنجرة، صعوبة التنفس، هبوط التوتر الشرياني، الصدمة) بعد إعطاء الجرعة السابقة من لقاح الحصبة الألمانية أو ارتكاس لمكونات اللقاح (مثل الهلام ‏Gelatin أو النيوميسين).


.2. لا يعطى لقاح الحصبة الألمانية للنساء الحوامل أو اللواتي يخططن للحمل. ورغم عدم وجود دليل على أن ڤيروس لقاح الحصبة الألمانية يسبب أذية عند الجنين، فإنه لابد من تجنب حدوث الحمل مدة 4 أسابيع بعد لقاح الحصبة الألمانية أو لقاح MMR.

3. يجب عدم تلقيح الأشخاص المصابين بالعوز المناعي أو التثبيط المناعي الناجم عن الابيضاض أو اللمفوما أو الخباثة المعممة أو أحد أدواء عوز المناعة أو المعالجة المثبطة للمناعة. ولا تعتبر المعالجة بجرعة منخفضة من الستيروئيدات القشرية (دون 2 ملغ / كغ / اليوم) أو المعالجة المتناوبة (كل ثاني يوم) أو المعالجة بالستيروئيدات القشرية الاستنشاقية Aerosolized (المعالجة الضبوبية) مضاد استطباب للقاح الحصبة الألمانية. ويمكن تلقيح الأشخاص بعد إيقاف المعالجة المثبطة للمناعة عندهم لمدة شهر (بالنسبة للستيروئيدات) ولمدة 3 شهور (بالنسبة للمعالجة الكيماوية). يمكن إعطاء لقاح الحصبة الألمانية للأشخاص اللاعرضيين المصابين بخمج HIV أو الذين لديهم أعراض خفيفة.

4. إن الأشخاص المصابين بمرض حاد شديد أو متوسط الشدة يجب ألا يعطوا لقاح الحصبة الألمانية حتى يشفى المرض الحاد. أما المرض الخفيف (مثل التهاب الأذن الوسطى، والأخماج التنفسية العلوية الخفيفة والمعالجة الحالية بالصادات والتعرض او الشفاء من أمراض أخرى فلا تعتبر مضاد استطباب للقاح الحصبة الألمانية.

5. قد يتداخل العلاج بأحد مشتقات الدم الحاوية على الأضداد (مثل الغلوبولين المناعي أو الدم الكامل أو الكريات الحمراء المكدسة Packed أو الغلوبولين المناعي الوريدي) مع الانقلاب المصلي Seroconversion عند التلقيح بلقاح الحصبة الألمانية. ولهذا يجب إعطاء اللقاح قبل أسبوعين من إعطاء أي من منتجات الدم الحاوية على الأضداد أو تأخير إعطائه لمدة 3 شهور على الأقل بعد إعطاء هذه المنتجات. وفي حال أعطي لقاح الحصبة الألمانية على شكل لقاح MMR فيجب أن تكون فترة التأخير أطول قبل إعطاء اللقاح.

تترافق الأعراض المفصلية مثل ألم المفاصل والتهاب المفاصل (احمرار المفصل وتورمه) مع مكونة الحصبة الألمانية لقاح MMR. يحدث الألم المفصلي والتهاب المفاصل العابر بشكل أشيع عند البالغين المستعدين مقارنة مع الأطفال وهما أشيع عند النساء المستعدات مقارنة مع الرجال. إن الألم المفصلي الحاد أو التهاب المفاصل نادران عند الأطفال بعد التلقيح بلقاح الحصبة الألمانية RA27 / 3. على العكس فإن 25٪ من الإناث البالغات المستعدات يتطور لديهن ألم مفاصل حاد بعد لقاح RA27 / 3 و 10 ٪ سجل لديهن حدوث أعراض وعلامات مثل شواش الحس Paresthesias والألم في الذراعين والساقين.

عندما تحدث الأعراض المفصلية الحادة أو عندما يحدث الألم أو شواش الحس دون وجود أعراض مفصلية فإنها تبدأ عادة بعد 1-3 أسابيع من التلقيح وتستمر لمدة تتراوح بين يوم واحد و 3 أسابيع ونادراً ما تنكس. أن الأعراض المفصلية الحادة عند البالغين التالية للقاح الحصبة الألمانية نادراً ما تؤثر على النشاطات اليومية.

تشير الدراسات التي أجريت في الولايات المتحدة والخبرات من الأقطار المجاورة التي تستخدم لقاح RA27 / 3 إلى عدم وجود علاقة بين لقاح الحصبة الألمانية والتهاب المفاصل المزمن. وفي دراسة أجريت على 958 امراة سلبية المصل تم تلقيحهن و 932 امرأة سلبية المصل لم يتم تلقيحهن وكانت الأعمار تتراوح بين 15-39 سنة إلى عدم وجود علاقة بين التلقيح ضد الحصبة الألمانية وتطور أعراض مفصلية متكررة أو حدوث اعتلال عصبي أو مرض غرائي. وما زالت ACIP توصي بتلقيح كل النساء اللواتي ليس لديهن مناعة ضد الحصبة الألمانية.


6. إن الإعطاء السابق للغلوبولين المناعي البشري (Anti - Rho (D لا يتداخل بصورة عامة مع الاستجابة المناعية للقاح الحصبة الألمانية ولا يعتبر مضاد استطباب للتلقيح بعد الولادة. ولكن يجب إجراء الفحوص المصلية عند النساء اللواتي أعطين الغلوبولين المناعي Anti - Rho بعد 6-8 أسابيع من التلقيح للتأكد من حدوث الانقلاب المصلي.

7. بالرغم من إمكانية عزل الڤيروس من البلعوم بلعوم الأشخاص الملقحين فإن هؤلاء الأشخاص لا ينقلون الحصبة الألمانية إلى الآخرين ما عدا أحيانا في حالة تلقيح النساء المرضعات حيث يمكن في هذه الحالة أن يصاب الرضيع بالخمج وقد يكون ذلك عن طريق حليب الأم وقد يتطور لديه مرض طفحي خفيف لكن لم يذكر حدوث تأثيرات خطيرة. إن الرضع الذين أصيبوا بالخمج عن طريق حليب الأم أظهروا استجابة طبيعية للقاح الحصبة الألمانية عندما تم تلقيحهم بعمر 12 - 15 شهراً. ولذلك لا يعتبر الإرضاع الوالدي مضاد استطباب للتلقيح ضد الحصبة الألمانية .

تلقيح النساء في سن الإنجاب بلقاح الحصبة الألمانية

يجب عدم إعطاء لقاح الحصبة الألمانية للنساء الحوامل أو النساء اللواتي يخططن للحمل خلال 4 أسابيع. وتوصي اللجنة الاستشارية حول ممارسات التمنيع ACIP بضرورة سؤال النساء قبل إعطائهن اللقاح إن كن حوامل أو يخططن للحمل خلال الأسابيع الأربعة التالية لإعطاء اللقاح. ويتم تلقيح كل النساء الأخريات بعد شرح المخاطر النظرية للقاح أثناء الحمل وأهمية عدم الحمل خلال الأسابيع الأربعة التالية بعد اللقاح ولا توصي ACIP بإجراء اختبار الحمل بشكل روتيني قبل لقاح الحصبة الألمانية.

  1. لقاح MMR مضادات الاستطباب والتحذيرات

وإذا تم إعطاء لقاح الحصبة الألمانية للمرأة الحامل عن طريق الخطأ أو حدث الحمل خلال 4 أسابيع من إعطاء اللقاح فتعامل كل حالة على حدة وتقدم الاستشارة اللازمة للأم. ويجب عدم اعتبار لقاح MMR اثناء الحمل سبباً لإنهاء الحمل بشكل روتيني.

عندما تم التصريح باستخدام لقاح الحصبة الألمانية كان موضوع إعطاء اللقاح اثناء الحمل بشكل غير مقصود موضع قلق واهتمام بسبب التأثيرات المشوهة المعروفة لفيروس الحصبة الألمانية البري، ولتحديد المخاطر الناجمة عن هذا الأمر في حال وجودها قام مركز الوقاية والسيطرة على الأمراض CDC بإنشاء سجل للنساء اللواتي أعطين اللقاح أثناء الحمل لمعرفة إمكانية حدوث متلازمة الحصبة الألمانية الخلقية عند رضع هؤلاء النساء. وقد تم توثيق حدوث خمج الجنين تحت السريري مصلية عن 1-2% تقريباً من رضع النساء الملقحات أثناء الحمل ولكن اعتماداً على المعلومات التي جمعها CDC في سجل VIP (التلقيح اثناء الحمل) بين عامي 1971و1989 لم يوجد أي دليل على حدوث متلازمة الحصبة الألمانية الخلقية CRS في ذراري 321 امراة أعطين اللقاح اثناء الحمل. ويعتبر الخطر الملاحظ Observed Risk حاليا هو 0 بالمئة مع نسبة خطورة نظرية أعظمية تعادل 1.6٪. واعتماداً على ما سبق ولكون خطر اللقاح أثناء الحمل على الجنين قليلاً جداً إن كان موجوداً، فإن إنهاء الحمل الروتيني لا يوصى به وتقدم المشورة والنصحية لكل حالة على حدة وفي 30 نيسان1989 أوقف CDC العمل بسجل VIP.

وما زالت توصيات ACIP هي عدم إعطاء لقاح الحصبة الألمانية للنساء الحوامل بسبب النسبة القليلة للمخاطر النظرية على الجنين.

تلقيح النساء في سن الإنجاب

تخزين اللقاح والتعامل معه

يجب المحافظة على حرارة لقاح MMR أثناء نقله بحدود 10 درجات مئوية (50 درجة فهرنهایت) أو أقل. كما يجب وضع اللقاح عند استلامه مباشرة في البراد وحمايته من الضوء، ويتم تخزين اللقاح بدرجة حرارة 2-8 درجات مئوية (35-46 درجة فهرنهايت)، ولكن يمكن تجميده. أما بالنسبة للسائل الذي يحل به اللقاح Diluent فيمكن تخزينه في البراد أو في حرارة الغرفة العادية.

ويجب بعد حل اللقاح أن يبقى في البراد وبعيداً عن الضوء، كما يجب استخدامه مباشرة، وفي حال عدم استخدامه خلال 8 ساعات يجب التخلص منه.


استراتيجيات إنقاص الحصبة الألمانية ومتلازمة الحصبة الألمانية الخلقية (CRS)

التخلص من CRS:

إن التخلص من CRS يحتاج إلى عدة مقاربات:

• الوصول إلى مستويات عالية من التمنيع والمحافظة عليها.

• الترصد الشديد (المكثف) لحالات الحصبة الألمانية وحالات CRS.

• السيطرة السريعة على الجائحات عند حدوث الحصبة الألمانية.

• تلقيح الإناث في سن الإنجاب المستعدات للإصابة.

إن التخلص من الحصبة الألمانية و CRS يحتاج إلى تركيز الجهود وتوسيعها لتشمل المراهقات والبالغات الشابات في سن الإنجاب خاصة اللاتي ولدن خارج الولايات المتحدة. ويشمل ذلك التلقيح في عيادات تنظيم الأسرة وعيادات الأمراض الجنسية والتلقيح كجزء من الرعاية النسائية الروتينية والتركيز على تلقيح طالبات الكليات وتلقيح النساء بعد الولادة وبعد الإجهاض.

•برامج التلقيح ضد الحصبة الألمانية في المشافي.

  • استخدام اللقاحات المشتركة.

إن استخدام اللقاحات المشتركة مثل لقاح MMR أو MR وإعطاء جرعتين من لقاح MMR للسيطرة على الحصبة سوف يزيد من مستوى الإيجابية المصلية للحصبة الألمانية عند الأطفال والبالغين. إن الأشخاص الممنعين ضد الحصبة الألمانية لا يحدث لديهم ارتكاسات جانبية عند التلقيح بلقاح الحصبة الألمانية.


المصادر

References

  1. ^ د. عماد محمد زوكار، د. أحمد محمد نوح: الرجع الشامل في اللقاحات، دار علوم القدس، الطبعة الأولى 2005

Further reading

  • Hall E, Wodi AP, Hamborsky J, Morelli V, Schillie S, eds. (2021). "Chapter 20: Rubella". Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases (14th ed.). Washington D.C.: U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC).


. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

External links