پپتيد مشابه للگلوكاگون-1

الپپتيد المشابه للگلوكاگون-1 هو عبارة عن هورمون پپتيدي يتكون من تسلسل 30 أو 31 حمضاً أمينياً، ينشأ من پپتيد الپروگلوكاگون. يتم إنتاج وإفراز الپپتيد المشابه للگلوكاگون عن طريق الخلايا الصمية المعوية (خلايا L) الموجودة في الأمعاء. كما يتم إنتاجه أيضاً بوساطة خلايا عصبية خاصة، وهي خلايا نواة المسلك الوحيد الموجودة في جذع الدماغ عند تناول الطعام.

GLP-1 and diabetes

الپپتيد المشابه للگلوكاگون-1 هو عبارة عن هورمون پپتيدي يتكون من تسلسل 30 أو 31 حمضاً أمينياً، ينشأ من پپتيد الپروگلوكاگون. يتم إنتاج وإفراز الپپتيد المشابه للگلوكاگون عن طريق الخلايا الصمية المعوية (خلايا L) الموجودة في الأمعاء. كما يتم إنتاجه أيضاً بوساطة خلايا عصبية خاصة، وهي خلايا نواة المسلك الوحيد الموجودة في جذع الدماغ عند تناول الطعام.

يكون الناتج الأولي بعملية تكوين الپپتيد المشابه للگلوكاگون-1 هو (GLP-1 (1-37 الذي يخضع لعملية إضافة الأميد وعملية التحلل البروتيني، واللتان ينتج عنهما صيغتين حيويتين فعالتين هما:

• (7-36) GLP-1: المؤلف من تسلسل 6-37 أميداً.
• (GLP-1 (7-37: المؤلف من تسلسل 7-37

حمضاً أمينياً.

إضافة إلى ذلك، فإن الپپتيد المشابه للگلوكاگون-1 عبارة عن إنكرتين، وهذا يعني قدرته على خفض مستويات السكر في الدم عن طريق تحفيزه لإفراز الإنسولين، وبذلك يكون مشابهاً لعمل عديد الپپتيد المعدي المثبط (GIP).في آلية تحفيز إفراز الإنسولين وخفض مستوى السكر.

ويختلف الپپتيد المشابه للگلوكاگون-1 (GLP-1) عن عديد الپپتيد المعدي المثبط (GIP)، بكون الأول يحتفظ بقدرته على تحفيز إفراز الإنسولين لدى المرضى المصابين بالنوع الثاني من داء السكري، على عكس الآخر. لذا فأن شركات الأدوية تعمل على تطوير أدوية لعلاج النوع الثاني من داء السكري تعتمد بالأساس على الپپتيد المشابه للگلوكاگون-1 (GLP-1) كناهضات GLP-1.

كما أن هذا الپپتيد يتمتع بالعديد من وظائف التنظيم والحماية.

يتم التخلص من الپپتيد المشابه للگلوكاگون-1 (GLP-1) بسرعة داخل الجسم عن طريق إنزيم دي پپتيديل پپتيديز-4 (DPP-4)، وإنزيم إندوپپتيديز الطبيعي 24.11 (NEP 24.11)، وكذلك عن طريق الكليتين، وبذلك يكون العمر النصف الحيوي له داخل الجسم حوالي دقيقتين. ما يجعل ما نسبته 10-15% فقط منه يصل إلى الدورة الدموية. لذلك يكون مستواه في حالة الصيام 15 - 0 مول/ لتر.

وللتغلب على هذه المشكلة، يتم الآن تصنيع ناهضات الپپتيد المشابه للگلوكاگون-1 مع مثبطات دي پپتيديل پپتيديز-4 (DPP-4)، لإطالة عمر وفاعلية GLP-1.

تستخدم ناهضات الپپتيد المشابه للگلوكاگون-1 حالياً لعلاج النوع الثاني من داء السكري، وعلى عكس علاجات داء السكري الشائعة مثل الإنسولين وسلفونيليوريا، فأن ناهضات (GLP-1) تعمل على إنقاص الوزن، وتقلل من خطر انخفاض مستوى السكر في الدم، وتعد هاتان الميزتان مهمتان جداً بالنسبة لمرضى النوع الثاني من داء السكري.

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

 التعبير الجيني

يتم التعبير عن جين الپروگلوكاگون في العديد من الأعضاء، في الپنكرياس بشكل أساسي (خلايا ألفا)، وكذلك في القناة الهضمية (خلايا L الصمية المعوية في الأمعاء)، وفي الدماغ (الجزء الذيلي من جذع الدماغ وتحت المهاد).

يتم تحفيز التعبير الپنكرياسي للپروگلوكاگون في حالات الصيام وانخفاض مستويات السكر في الدم. ويتم تثبيطه بفعل الإنسولين.

وعلى العكس من ذلك، فإن التعبير المعوي عن الپروگلوكاگون يُثبط في حالة الصيام، ويُحفز في حالة تناول الطعام.

في الثديات، تؤدي عملية النسخ إلى إنتاج شريط رنا ناسخ متطابق في الثلاثة أنواع من الخلايا. والتي تخضع إلى عملية نسخ إضافية ينتج عنها 180 حمضاً أمينياً يطلق عليها پرو گلوكاگون، إلا أنه وبسبب عملية التحوّل النسيجي الخاص، فأن الناتج النهائي أنواع مختلفة من الپپتيدات لكل نوع من أنواع الخلايا الثلاث.

ففي الپنكرياس (خلايا ألفا)، يخضع الپروگلوكاگون لعملية تحلل عن طريق إنزيم محوّل الپروهورمون (PC2) لينتج عن ذلك:

• پپتيد الگليسينتين المرتبط بالپنكرياس (GRPP).
• الگلوكاگون.
• الپپتيد المتداخل - 1 (IP-1).
• قطع الپروگلوكاگون الرئيسة (MPGF).

أما في الدماغ والأمعاء، فيتم تحفيز الپروگلوكاگون عن طريق إنزيم محوّل الپروهورمون (PC)، لينتج:

• الگليسينتين الذي يتحول إلى پپتيد الگليسينتين المرتبط بالپنكرياس (GRPP) وأوكسينتوموديولين.
• الپپتيد المشابه للگلوكاگون - 1.
• الپپتيد المتداخل - 2 (IP2).
• الپپتيد المشابه للگلوكاگون - 2.

وفي البداية، كان يُعتقد بأن الپپتيد المشابه للگلوكاگون - 1 مرادفاً للپروگلوكاگون (72-108) ذو النهاية الطرفية الأمينية، إلا أن التجارب اللاحقة المتعلقة بالپپتيد المشابه للگلوكاگون - 1 أظهرت وجود تركيب مرادف للپروگلوكاگون (78-107)، ومنه تم اكتشاف الآتي:

• أولاً: يتم تحويل الپپتيد المشابه للگلوكاگون - 1 (GLP-1 (1-37 إلى الشكل الحيوي الفعّال GLP (7-37) بوساطة إنزيم الإندوپپتيديز.

• ثانياً: يُضاف الگليسين المرادف للپروگلوكاگون (108) إلى الآرجنين ذو النهاية الطرفية الكربوكسيلية مكوناً أميد الپپتيد المشابه للگلوكاگون - 1 (GLP-1 (7-36.

.

 الإفراز

يتم إفراز الپپتيد المشابه للگلوكاگون GLP-1 بشكل حبيبات إفرازية من الجهاز البابي الكبدي بوساطة خلايا L الموجودة في الأمعاء بشكل أساسي في الجزء النهائي من اللفائفي والقولون، كما توجد أيضاً في الصائم والإثني عشري.

و(خلايا L)عبارة عن خلايا ظهارية مثلثة الشكل، توجد في التجاويف و الأنسجة العصبية الوعائية، وبالتالي فأنه يتم تحفيزها من قبل عوامل غذائية وعصبية وهورمونية مختلفة.

يطلق الپپتيد المشابه للگلوكاگون GLP-1 بنمط ثنائي الأطوار :

• الطور المبكر القصير: بعد 10-15 دقيقة من تناول الطعام.
• الطور المتأخر الطويل: بعد 30-60 دقيقة من تناول الطعام.

وبما أن الغالبية العظمى (من خلايا L) تقع في الجزء النهائي من اللفائفي والقولون، فإن الطور المبكر يمكن أن يُفسر عبر الإشارات العصبية، هورمونات القناة الهضمية، والنواقل الكيميائية - العصبية.

وتشير الدلائل إلى أن كمية خلايا L المبطنة للجزء العلوي من تجويف الصائم كافية لإفراز الطور المبكر من الپپتيد المشابه للگلوكاگون GLP-1 بتحفيز المغذيات الموجودة في التجويف نفسه.

ومن المحتمل أن يكون التحفيز المباشر لخلايا L من قبل المغذيات الناتجة من عملية الهضم هو المسؤول عن إفراز الطور الثاني من الپپتيد المشابه للگلوكاگون GLP-1.

ويلعب معدل تفريغ المعدة هنا دوراً هاماً؛ كونه مسؤولاً عن تنظيم دخول الغذاء إلى الأمعاء الدقيقة المسؤول بالتالي عن تحفيز إفراز GLP-1. بالمقابل، فأن واحدة من وظائف GLP-1 هي تثبيط عملية تفريغ المعدة، وبالتالي تقليل الإفرازات المِعَدية تحت تأثير الپروستاگلاندين.

يكون تركيز الپپتيد المشابه للگلوكاگون GLP-1 الحيوي الفعال في پلازما الدمحوالي 0-15 pmol/L في الإنسان، ويتضاعف هذا التركيز مرتين إلى ثلاث مرات عند تناول الطعام، بالاعتماد على كمية الطعام وتركيب المكونات الغذائية المتناولة. حيث أن هناك بعض المكونات الغذائية تكون قادرة بمفردها على تحفيز إفراز GLP-1 كالأحماض الدهنية، الأحماض الأمينية الأساسية، والألياف الغذائية.

 التحلل

بمجرد إفراز الپپتيد المشابه للگلوكاگون GLP-1 فأنه يكون عرضة للتحلل بوساطة الإنزيم المحلل للپروتين (دي پپتيديل پپتيديز-4 DPP-4). يعمل إنزيم (DPP-4) بشكل خاص على تحليل الآصرة الپپتيدية بين الألنين Ala8 والگلوتامين Glu9 في أميد الپپتيد المشابه للگلوكاگون (GLP-1 (9-36 والذي يشكل حوالي 60-80% من تركيز (GLP-1) الكلي في الدم.

يتم التعبير عن إنزيم (DPP-4) بشكل واسع في العديد من الأنسجة و الخلايا مختلفة الأنواع، ويكون أما بشكل حر ذائب في الدم، أو مرتبط ب غشاء الخلية. ويتم التعبير عنه بشكل ملحوظ في سطوح الخلايا البطانية وبضمنها الخلايا البطانية المجاورة لمواقع إفراز الپپتيد المشابه للگلوكاگون GLP-1. وبذلك فأن أقل من 25% من كمية GLP-1 التي يتم إفرازها في القناة الهضمية تغادر القناة الهضمية بشكل سليم دون أن تخضع للتحلل بفعل إنزيم (DPP-4). وإضافة إلى ذلك، يُعتقد أنه وبسبب ارتفاع تركيز إنزيم (DPP-4) في خلايا الكبد، يتم تحلل حوالي 40-60% من من كمية GLP-1 المتبقية عبر الكبد. وبذلك فقط 5-10% من كمية GLP-1 المُفرزة تصل إلى الدم.

 الوظيفة

يتمتع الپپتيد المشابه للگلوكاگون GLP-1 بالعديد من الخصائص الفيزيولوجية، مايجعله (هو ونظائره) محط اهتمام البحوث والدراسات والتعامل معه كعلاج كامن لداء السكري. وتتمتع وظائفه بالتأثير السريع والطويل الأمد.

وكان يعتقد في السابق أن إفراز الپپتيد المشابه للگلوكاگون GLP-1 يقل عند المرضى المصابين بداء السكري، أما الآن فقد أثبتت الدراسات أن إفراز GLP-1 لدى مريض السكري مماثلاً لإفرازه في الشخص الطبيعي السليم.

ومن أهم وظائف GLP-1 هي قدرته على تحفيز إفراز الإنسولين. وبما أن الپپتيد المشابه للگلوكاگون GLP-1 يرتبط بمستقبلات GLP-1 الموجودة على سطوح خلايا بيتا في الپنكرياس، فإنه يؤدي إلى تنشيط إنزيم محلقة الأدينات (عن طريق تنشيط الپروتين ج) المؤدي إلى زيادة إنتاج الأدينوسين أحادي الفوسفات الحلقي والأدينوسين ثلاثي الفوسفات، وبالتالي تنشيط مسار ثانوي يتضمن تنشيط إنزيم پروتين كيناز-A، وEPac2 (پروتينات التبادل المُنشّطة بفعل الأدينوسين أحادي الفوسفات الحلقي). ويؤدي تنشيط هذا المسار إلى تغيير نشاط الأقنية الأيونية مسبباً ارتفاع مستويات أيون الكالسيوم في العصارة الخلوية (السايتوسول) الذي يؤدي إلى تعزيز الإخراج الخلوي للحبيبات الحاوية على الإنسولين. وأثناء هذه العملية يضمن دخول الگلوكوز إلى الخلايا كمية كافية من الأدينوسين ثلاثي الفوسفات تحافظ على استمرار التأثير.

إضافة إلى ذلك، يضمن الپپتيد المشابه للگلوكاگون GLP-1 امتلاء مخازن الإنسولين في خلايا بيتا في الپنكرياس عن طريق تحفيز تخليق الإنسولين لمنع إعيائها أثناء عملية تحفيز إفراز الإنسولين.

كذلك يعمل GLP-1 على زيادة كتلة خلايا بيتا، من خلال تحفيز وتعزيز تخليقها وتكاثرها وتثبيط عملية موت الخلايا المبرمج فيها.

وبما أن مرض السكري مرتبط بنقصان خلايا بيتا الفعالة وظيفياً في كلا نوعيه (الأول والثاني)، فإن ذلك يولى أهمية كبيرة في علاج داء السكري.

ومن وظائف GLP-1 الأخرى المهمة، التي توازي أهمية قدرته على تحفيز إفراز الإنسولين، هي قدرت على تثبيط إفراز الگلوكاگون عندما يكون مستوى السكر في الدم فوق مستوى الصيام (مسوى السكر في حالة الصيام).

 روابط إضافية

• قالب:UTGlucagon
• MeSH Glucagon-Like+Peptide+1
• Insulin release pathways

American diabetes association:link-http://diabetes.diabetesjournals.org/content/56/1/8.full