مثبط COX-2
مثبطات COX-2 الانتقائية Selective COX-2 inhibitors، هي نوع من مضادات التهاب لاستيرويدية التي تستهدف بشكل مباشر سيكلو أوكسيجيناز-2، COX-2، إنزيم مسئول عن الالتهابات والألم. يقلل الاستهداف الانتقائي لإنزيم COX-2 من مخاطر القرحة الهضمية، ويعتبر هذا من أهم مميزات السيليكوكسيب celecoxib والروفكوكسيب rofecoxib وأدوية أخرى تحت نفس الفئة.
بعد توفر عدة أدوية من مثبطات كوكس-2، وردت تقارير حول تسببها بزيادة حالات النوبات القلبية والسكتات. سحب روفيكوكسيب من الأسواق عام 2004. وبسبب هذه المشاكل تم وضع عبارات تحذير على ملصقات علب سيليكوكسيب وغيرها من مضادات الالتهاب اللاستيرويدية.
تستخدم بعض مثبطات كوكس-2 في علاج الألم بعد العمليات الجراحية.[1][2] أما إيتوريكوكسيب نافعا للألم كغيره من مضادات الالتهاب اللاستيرويدية إذا لم يكن أفضل.[3] أما سيليكوكسيب فهو مفيد بدرجة مقاربة للآيبوپروفين.
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
الاستخدامات الطبية
تستخدم بعض مثبطات COX-2 كدواء منفرد لعلاج الآلام الناجمة عن الجراحة.[1][2]
يظهر الإتوريكوكسيب Etoricoxib نتائج جيدة، إن لم تكن أفضل من جميع مسكنات الألم الأخرى.[4] كما يبدو السيليكوكسيب Celecoxib بنفس قوة الآيبوپروفين ibuprofen.[5]
عادة ما تستخدم مضادات الالتهاب اللاسترويدية في علاج نوبات النقرس الحادة. تعمل مثبطات COX-2 بنفس كفاءة مضادات الالتهاب اللاسترويدية الغير انتقائية.[6] ولا يمكن مقارنتها بالخيارات العلاجية الأخرى مثل الكولشيسين أو القشرانيات السكرية glucocorticoids.[6][7]
السرطان
تبين ارتباط COX-2 بالسرطانات والأورام البطنية في القناة المعوية. تقلل مثبطات COX-2 من الإصابة بالسرطان والأورام ما قبل السرطانية. أجرى المعهد الوطني للسرطان بعض الدراسات على COX-2 والسرطان.[8] وقد اعتمدت ادارة الغذاء والدواء السيليكوكسيب بعلاج داء السلائل الورمي الغدي العائلي familial adenomatous polyposis.[9] تخضع مثبطات COX-2 حالياً لدراسة ارتباطها بسرطان الثدي[10] وقد أظهرت فاعليتها.[11]
الاضطرابات النفسية العصبية
تبين أن مثبطات COX-2 تتمتع بتأثير في كبت المسارات التنكسية العصبية الالتهابية في حالات المرض العقلي، مع نتائج مفيدة في تجارب أجريت على المصابين الاضطراب الاكتئاب الشديد والفصام.[12]
أهداف أخرى
يعتبر تثبيط COX-2 أمراً بالغ الأهمية في تأثير السيليكوكسيب كمضاد للالتهابات ومسكن للألم. ومع ذلك، ففيما يتعلق بكون مثبطات COX-2 أدوية واعدة في علاج السرطانات المتقدمة، فمن غير الواضح ما إذا كان تثبيط COX-2 يلعب دوراً كبيراً، وقد أصبح هذا موضوعاً مثيراً للجدل ولإجراء البحوث المكثفة. في السنوات الأخيرة، اكتشفت العديد من المكونات البين خلوية الإضافية (بالإضافة غلى COX-2) والتي تبين أهميتها في التأثيرات المضادة للسرطان للسيليكوكسيب في غياب COX-2.[13] علاوة على ذلك، فقد أظهرت دراسة حديثة كيف يمكن للسيليكوكسيب منع نمو العديد من الخلايا السرطانية الخبيثة، على الرغم من أن بعض هذه الخلايا السرطانية لم تكن تحتوي حتى على COX-2.[14]
كان هناك تدعيم إضافي لفكرة أن الأهداف الأخرى إلى جانب COX-2 تعتبر ذات أهمية بالنسبة لتأثيرات السيليكوكسيب المضادة للسرطان، والتي جاءت من دراسات على إصدارات معدلة كيميائياً من السيليكوكسيب. تم تخليق العشرات من نظائر السيليكوكسيب بتغييرات صغيرة في التركيبات الكيميائية.[15] بعض هذه النظائر احتفظت بالنشاط المثبط لـ COX-2، بينما لم يحتفظ به الكثير من المركبات الأخرى. ومع ذلك، فعندما تم التحقيق في قدرة جميع هذه المركبات على قتل الخلايا السرطانية في زراعة الخلايا، اتضح أن فاعلية مضادات الأورام لا تعتمد على الإطلاق على ما إذا كان المركب المعني يمكنه أن يثبط COX-2، مما يدل على أن لم يكن تثبيط COX-2 مطلوباً للتأثيرات المضادة للسرطان.[15][16] ومن هذه المركبات، 2،5 سيليكوكسيب-ثنائي الميثيل 2,5-dimethyl-celecoxib، الذي يفتقد بالكامل القدرة على تثبيط COX-2، والذي تحول في الواقع إلى مركب يتمتع بنشاط أقوى للقضاء على السرطان من السيليكوكسيب ذاته[17] ويمكن أيضاً التحقق من هذا التأثير المضاد للسرطان في خلايا الورم عالية المقاومة للأدوية[18] وفي نماذج الورم الحيوانية المختلفة.[19][20]
أمثلة
| سيليكوكسيب | إيتوريكوكسيب | لاميراكوكسيب | باريكوكسيب |
|---|---|---|---|
 |
 |
 |
|
| بولماكوكسيب | روفيكوكسيب(2) | ڤالديكوكسيب(2) | ميلوكسيكام(1) |
 |
 |
 |
|
- الملاحظات:
- ميلوكسيكام مثبطات كوكس-1 وكوكس-2 لكنه أكثر انتقائية للإنزيم كوكس-2
- مسحوبة من الأسواق
أمثلة على مثبطات كوكس-2 ذات الاستخدام البيطري
| سيميكوكسيب | ديراكوكسيب | فيروكوكسيب | ماڤاكوكسيب | روبيناكوكسيب |
|---|---|---|---|---|
 |
 |
 |
 |
|
أدوية لم تستخدم
من مثبطات كوكس-2 في طور البحث أو أن أبحاثها توقفت:
| أبريكوكسيب | أنيترازافين | فلوميزول |
|---|---|---|
 |
 |
|
| تيلماكوكسيب | روتاكاربين | أن أس-398 |
 |
 |
|
أدوية ذات استخدامات أخرى
| پاميكوگرل(1) |
|---|
|
- ملاحظة:
- أجريت عليه دراسات لفعاليته مضادا لتجمع الصفيحات
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
الآثار الجانبية
Analysis of clinical trial data revealed that there was a significant increase in the rate of vascular events with COX-2 inhibitors compared with placebo; "vascular events" are non-fatal myocardial infarction (MI) or heart attack, non-fatal stroke, and death from a vascular event such as MI or stroke.[21][22] These results led Merck to voluntarily withdraw (Rofecoxib) from the market in September 2004 and to regulatory authorities imposing a boxed warning on the label of celecoxib.[21] Traditional NSAIDs were also found to have cardiovascular risks, leading to similar boxed warnings.[21]
The cause of the cardiovascular problems became, and remains, a subject of intensive research.[23] As of 2012 results have been converging on the hypothesis that the adverse cardiovascular effects are most likely due to inhibition of COX-2 in blood vessels, which leads to a decrease in the production of prostacyclin in them. Prostacyclin usually prevents platelet aggregation and vasoconstriction, so its inhibition can lead to excess clot formation and higher blood pressure.[23]
الأبحاث
المصادر
- ^ أ ب Tirunagari, Shravan Kumar; Derry, Sheena; Moore, R Andrew; McQuay, Henry J; Moore, Maura (2009). "Single dose oral etodolac for acute postoperative pain in adults". Reviews. doi:10.1002/14651858.CD007357.pub2. خطأ استشهاد: وسم
<ref>غير صالح؛ الاسم "TirunagariDerry2009" معرف أكثر من مرة بمحتويات مختلفة. - ^ أ ب Bulley, Simon; Derry, Sheena; Moore, R Andrew; McQuay, Henry J; Derry, Sheena (2009). "Single dose oral rofecoxib for acute postoperative pain in adults". Protocols. doi:10.1002/14651858.CD004604.pub3. خطأ استشهاد: وسم
<ref>غير صالح؛ الاسم "BulleyDerry2009" معرف أكثر من مرة بمحتويات مختلفة. - ^ Clarke, R; Derry, S; Moore, RA (May 8, 2014). "Single dose oral etoricoxib for acute postoperative pain in adults". The Cochrane database of systematic reviews. 5: CD004309. doi:10.1002/14651858.CD004309.pub4. PMID 24809657.
- ^ Clarke R, Derry S, Moore RA (May 8, 2014). "Single dose oral etoricoxib for acute postoperative pain in adults". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 5 (5): CD004309. doi:10.1002/14651858.CD004309.pub4. PMID 24809657.
- ^ Derry S, Moore RA (Oct 22, 2013). "Single dose oral celecoxib for acute postoperative pain in adults". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 10 (10): CD004233. doi:10.1002/14651858.CD004233.pub4. PMC 4161494. PMID 24150982.
- ^ أ ب van Durme CM, Wechalekar MD, Buchbinder R, Schlesinger N, van der Heijde D, Landewé RB (16 September 2014). "Non-steroidal anti-inflammatory drugs for acute gout". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 9 (9): CD010120. doi:10.1002/14651858.CD010120.pub2. PMID 25225849.
- ^ van Durme CM, Wechalekar MD, Landewé RB (Jun 2015). "Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for treatment of acute gout". JAMA. 313 (22): 2276–7. doi:10.1001/jama.2015.1881. PMID 26057289.
- ^ "COX-2 Inhibitors and Cancer". Fact Sheet. United States National Cancer Institute. Archived from the original on May 9, 2008.
{{cite web}}: Unknown parameter|deadurl=ignored (|url-status=suggested) (help) - ^ "Archived copy". Archived from the original on May 10, 2008. Retrieved May 8, 2008.
{{cite web}}: Unknown parameter|deadurl=ignored (|url-status=suggested) (help)CS1 maint: archived copy as title (link) - ^ Chow LW, Loo WT, Toi M (Oct 2005). "Current directions for COX-2 inhibition in breast cancer". Biomedicine & Pharmacotherapy. 59 Suppl 2: S281–4. doi:10.1016/S0753-3322(05)80046-0. PMID 16507393.
- ^ Farooqui M, Li Y, Rogers T, Poonawala T, Griffin RJ, Song CW, Gupta K (Dec 2007). "COX-2 inhibitor celecoxib prevents chronic morphine-induced promotion of angiogenesis, tumour growth, metastasis and mortality, without compromising analgesia". British Journal of Cancer. 97 (11): 1523–31. doi:10.1038/sj.bjc.6604057. PMC 2360252. PMID 17971769.
- ^ Müller N (Jan 2010). "COX-2 inhibitors as antidepressants and antipsychotics: clinical evidence". Current Opinion in Investigational Drugs. 11 (1): 31–42. PMID 20047157.
- ^ Schönthal AH (Dec 2007). "Direct non-cyclooxygenase-2 targets of celecoxib and their potential relevance for cancer therapy". British Journal of Cancer. 97 (11): 1465–8. doi:10.1038/sj.bjc.6604049. PMC 2360267. PMID 17955049.
- ^ Chuang HC, Kardosh A, Gaffney KJ, Petasis NA, Schönthal AH (2008). "COX-2 inhibition is neither necessary nor sufficient for celecoxib to suppress tumor cell proliferation and focus formation in vitro". Molecular Cancer. 7: 38. doi:10.1186/1476-4598-7-38. PMC 2396175. PMID 18485224.
{{cite journal}}: CS1 maint: unflagged free DOI (link) - ^ أ ب Zhu J, Song X, Lin HP, Young DC, Yan S, Marquez VE, Chen CS (Dec 2002). "Using cyclooxygenase-2 inhibitors as molecular platforms to develop a new class of apoptosis-inducing agents". Journal of the National Cancer Institute. 94 (23): 1745–57. doi:10.1093/jnci/94.23.1745. PMID 12464646.
- ^ Schönthal AH, Chen TC, Hofman FM, Louie SG, Petasis NA (Feb 2008). "Celecoxib analogs that lack COX-2 inhibitory function: preclinical development of novel anticancer drugs". Expert Opinion on Investigational Drugs. 17 (2): 197–208. doi:10.1517/13543784.17.2.197. PMID 18230053.
- ^ Schönthal AH (2006). "Antitumor properties of dimethyl-celecoxib, a derivative of celecoxib that does not inhibit cyclooxygenase-2: implications for glioma therapy". Neurosurgical Focus. 20 (4): E21. doi:10.3171/foc.2006.20.4.14. PMID 16709027.
- ^ Kardosh A, Soriano N, Liu YT, Uddin J, Petasis NA, Hofman FM, Chen TC, Schönthal AH (Dec 2005). "Multitarget inhibition of drug-resistant multiple myeloma cell lines by dimethyl-celecoxib (DMC), a non-COX-2 inhibitory analog of celecoxib". Blood. 106 (13): 4330–8. doi:10.1182/blood-2005-07-2819. PMID 16123214.
- ^ Pyrko P, Kardosh A, Liu YT, Soriano N, Xiong W, Chow RH, Uddin J, Petasis NA, Mircheff AK, Farley RA, Louie SG, Chen TC, Schönthal AH (Apr 2007). "Calcium-activated endoplasmic reticulum stress as a major component of tumor cell death induced by 2,5-dimethyl-celecoxib, a non-coxib analogue of celecoxib". Molecular Cancer Therapeutics. 6 (4): 1262–75. doi:10.1158/1535-7163.MCT-06-0629. PMID 17431104.
- ^ Kardosh A, Wang W, Uddin J, Petasis NA, Hofman FM, Chen TC, Schönthal AH (May 2005). "Dimethyl-celecoxib (DMC), a derivative of celecoxib that lacks cyclooxygenase-2-inhibitory function, potently mimics the anti-tumor effects of celecoxib on Burkitt's lymphoma in vitro and in vivo". Cancer Biology & Therapy. 4 (5): 571–82. doi:10.4161/cbt.4.5.1699. PMID 15846081.
- ^ أ ب ت Antman EM, Bennett JS, Daugherty A, Furberg C, Roberts H, Taubert KA (Mar 2007). "Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs: an update for clinicians: a scientific statement from the American Heart Association". Circulation. 115 (12): 1634–42. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.181424. PMID 17325246.
- ^ Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C (Jun 2006). "Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials". BMJ. 332 (7553): 1302–8. doi:10.1136/bmj.332.7553.1302. PMC 1473048. PMID 16740558.
- ^ أ ب Cannon CP, Cannon PJ (Jun 2012). "Physiology. COX-2 inhibitors and cardiovascular risk". Science. 336 (6087): 1386–7. Bibcode:2012Sci...336.1386C. doi:10.1126/science.1224398. PMID 22700906.
قراءات إضافية
- Green GA (2001). "Understanding NSAIDs: from aspirin to COX-2". Clinical Cornerstone. 3 (5): 50–60. doi:10.1016/S1098-3597(01)90069-9. PMID 11464731.
- Malhotra S, Shafiq N, Pandhi P (2004). "COX-2 inhibitors: a CLASS act or Just VIGORously promoted". MedGenMed. 6 (1): 6. PMC 1140734. PMID 15208519.
- Montero Fernández MJ, Rodríguez Alcalá FJ, Valles Fernández N, López de Castro F, Esteban Tudela M, Cordero García B (Oct 2002). "[At what care level are cyclo-oxygenase-2 inhibitors prescribed?]". Atencion Primaria / Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria (in Spanish). 30 (6): 363–7. doi:10.1016/s0212-6567(02)79048-3. PMID 12396942. Archived from the original on 2007-07-08. Retrieved 2008-09-01.
{{cite journal}}: Unknown parameter|dead-url=ignored (|url-status=suggested) (help)CS1 maint: unrecognized language (link) - Francesca Lunzer Kritz (September 4, 2001). "You and A: Arthritis drugs. Pain and confusion". Washington Post. p. HE01.
- "Vioxx (rofecoxib) reduces night-time osteoarthritis pain better than celecoxib or acetaminophen"; European League Against Rheumatism (EULAR) conference proceedings.
- No Author (2001). "Will the promise of the COX-2 selective NSAIDs come to fruition?". Drugs & Therapy Perspectives. 17 (11): 6–10. doi:10.2165/00042310-200117110-00002.
{{cite journal}}:|last1=has generic name (help) - Chancellor JV, Hunsche E, de Cruz E, Sarasin FP (2001). "Economic evaluation of celecoxib, a new cyclo-oxygenase 2 specific inhibitor, in Switzerland". PharmacoEconomics. 19 Suppl 1: 59–75. doi:10.2165/00019053-200119001-00005. PMID 11280106.
- Kamath CC, Kremers HM, Vanness DJ, O'Fallon WM, Cabanela RL, Gabriel SE (2003). "The cost-effectiveness of acetaminophen, NSAIDs, and selective COX-2 inhibitors in the treatment of symptomatic knee osteoarthritis". Value in Health. 6 (2): 144–57. doi:10.1046/j.1524-4733.2003.00215.x. PMID 12641865. Archived from the original on 2013-01-18.
{{cite journal}}: Unknown parameter|dead-url=ignored (|url-status=suggested) (help) - "Osteoarthritis drug Celebrex (celecoxib) less likely to cause increased blood pressure than Vioxx (rofecoxib)"; European League Against Rheumatism (EULAR) conference proceedings.
- Johnsen JI, Lindskog M, Ponthan F, Pettersen I, Elfman L, Orrego A, Sveinbjörnsson B, Kogner P (Oct 2004). "Cyclooxygenase-2 is expressed in neuroblastoma, and nonsteroidal anti-inflammatory drugs induce apoptosis and inhibit tumor growth in vivo". Cancer Research. 64 (20): 7210–5. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-1795. PMID 15492235.
- Dai C, Stafford RS, Alexander GC (Jan 2005). "National trends in cyclooxygenase-2 inhibitor use since market release: nonselective diffusion of a selectively cost-effective innovation". Archives of Internal Medicine. 165 (2): 171–7. doi:10.1001/archinte.165.2.171. PMID 15668363.
- Solomon DH, Avorn J (Jan 2005). "Coxibs, science, and the public trust". Archives of Internal Medicine. 165 (2): 158–60. doi:10.1001/archinte.165.2.158. PMID 15668360.