دايجوكسين

زيد الهبري ساهم بشكل رئيسي في تحرير هذا المقال

يجب ألا يـُخلـَط بينها وبين Dioxin or Digitoxin.

دايجوكسين

البيانات السريرية
النُطق	/dᵻˈdʒɒksᵻn/
الأسماء التجارية	Lanoxin, others
AHFS/Drugs.com	Monograph
MedlinePlus	a682301
فئة السلامة أثناء الحمل	AU: A
مسارات الدواء	by mouth, intravenous
رمز ATC	C01AA05 (WHO)
الحالة القانونية
الحالة القانونية	AU: S4 (Prescription only) UK: POM (Prescription only) US: ℞-only
بيانات الحركية الدوائية
التوافر الحيوي	60 to 80% (by mouth)
ارتباط الپروتين	25%
الأيض	liver (16%)
Elimination half-life	36 to 48 hours (normal kidney function) 3.5 to 5 days (impaired kidney function)
الإخراج	kidney
المعرفات
IUPAC name 4-[(3S,5R,8R,9S,10S,12R,13S,14S)-3-[(2S,4S,5R,6R)-5-[(2S,4S,5R,6R)-5-[(2S,4S,5R,6R)-4,5-dihydroxy-6-methyl-oxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyl-oxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyl-oxan-2-yl]oxy-12,14-dihydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-5H-furan-2-one
رقم CAS	20830-75-5 Y
PubChem CID	2724385
IUPHAR/BPS	4726
DrugBank	DB00390 Y
ChemSpider	2006532 Y
UNII	73K4184T59
KEGG	D00298 Y
ChEBI	CHEBI:4551 Y
ChEMBL	CHEMBL1751 Y
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID5022934
ECHA InfoCard	100.040.047
Chemical and physical data
التركيب	C41H64O14
الكتلة المولية	780٫95 g·mol−1
3D model (JSmol)	Interactive image
Melting point	249.3 °C (480.7 °F)
Solubility in water	0.0648 mg/mL (20 °C)
SMILES O=C\1OC/C(=C/1)[C@H]2CC[C@@]8(O)[C@]2(C)[C@H](O)C[C@H]7[C@H]8CC[C@H]6[C@]7(C)CC[C@H](O[C@@H]5O[C@H](C)[C@@H](O[C@@H]4O[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)C3)C)[C@@H](O)C4)C)[C@@H](O)C5)C6
InChI InChI=1S/C41H64O14/c1-19-36(47)28(42)15-34(50-19)54-38-21(3)52-35(17-30(38)44)55-37-20(2)51-33(16-29(37)43)53-24-8-10-39(4)23(13-24)6-7-26-27(39)14-31(45)40(5)25(9-11-41(26,40)48)22-12-32(46)49-18-22/h12,19-21,23-31,33-38,42-45,47-48H,6-11,13-18H2,1-5H3/t19-,20-,21-,23-,24+,25-,26-,27+,28+,29+,30+,31-,33+,34+,35+,36-,37-,38-,39+,40+,41+/m1/s1 Y Key:LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N Y
(verify)

الدايگوكسين Digoxin (الذي عرف كذلك بالديجيتالس) هو گليكوسيد قلبي منقّى مستخلص من نبات كف الثعلب foxglove (باللاتينية: Digitalis lanata).[2] إن الجزء اللاسكري (أگليكون) هو الدايگوكسيجينين digoxigenin، ومشتقه الأسيتيلي هو أسيتيل دايگوكسين. يستخدم الدايگوكسين بشكل واسع لعلاج حالات قلبية مختلفة مثل الرجفان الأذيني والرفرفة الأذينية وأحياناً فشل القلب الذي لا يمكن ضبطه بعلاج آخر. تسوّق منتجات الدايجوكسين تحت أسماء تجارية مثل لانوكسين وداجيتيك ولانوكسيكابس. يتوفر كذلك كمحلول فموي بتركيز 0.05 ملگ/مل، و0.25 ملگ/مل أو 0.5 ملغ/مل كمحلول حقن.

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

 التأثير

إن التأثيرات الدوائية الرئيسي للدايجوكسين تكون على القلب. والتأثيرات خارج قلبية تعد مسؤولة عن عديد من آثاره الجانبية (انظر ما سيأتي لاحقاً). التأثيرات القلبية الرئيسية هي:

• تأثير سلبي على ميقاتية القلب، أي بمعنى أنه يبطئ سرعة القلب بتخفيض إيصال النبضات الكهربائية عبر العقدة الأذينية البطينية AV node، جعل هذا الدايجوكسين مستخدماً بكثرة كعامل مضاد لاضطراب النظم في ضبط سرعة القلب أثناء الرجفان الأذيني والرفرفة الأذينية.
• مؤثّر إيجابياً في التقلص العضلي، أي بمعنى أنه يزيد قوة التقلص القلبي عبر تثبيط مضخة Na+/K+ أتيباز (أنظر فيما بعد)

 آلية التأثير

إن آلية التأثير غير مفهومة تماماً؛ لكن الفرضية الحالية مبينة هنا.

يرتبط الدايجوكسين بالموقع الخارج خلوي للوحيدة α لمضخة Na+/K+ أتيباز في أغشية الخلايا القلبية وتقلل عملها. يسبب هذا زيادة في مستوى أيونات الصوديوم في الخلية القلبية، يؤدي هذا إلى زيادة في مستوى أيونات الكالسيوم. ذلك لأنه يوجد مبادِلَة صوديوم/كالسيوم والتي تعتمد على مدروج الصوديوم لضخ الكالسيوم خارجاً، يقلل الدايجوكسين مدروج التركيز هذا وبالتالي تثبيط خروج الكالسيوم، لذلك يزداد تركيز الكالسيوم في خلايا العضلة القلبية وخلايا ناظم القلب pacemaker cells. يسبب هذا التأثير زيادة في طول الطور 4 والطور 0 لجهد الفعل القلبي، والذي عندما يجمع مع تأثير الدايجوكسين على الجهاز العصبي نظير الودي فيعمل على تقليل سرعة القلب. تخزّن الكمّيات الإضافية من الكالسيوم في الشبكة الهيولية ويحرر عند كل جهد فعل، والذي لا يتبدل بواسطة الدايجوكسين. يعمل هذا على زيادة قلوصية القلب. هذه الآلية مختلفة عن تلك التي للكاتيكولامينات. يزيد كذلك الدايجوكسين الفاعلية المبهمية عبر فعله على الجهاز العصبي المركزي، وبذلك تقليل توصيل النبضات الكهربائية عبر العقدة الأذينية البطينية.[3] إن هذا التأثير السلبي على الميقاتية هام في استخدامه السريري في اضطرابات النظم المختلفة. (أنظر فيما يلي).

 الاستخدام السريري

حالياً فإن أكثر استخدامات الدايجوكسين شيوعاً هي على الأرجح الرجفان الأذيني والرفرفة الأذينية مع الاستجابة البطينية السريعة لكن تبقى حاجبات بيتا أو حاجبات قنوات الكالسيوم هي أدوية الخيار الأول[2] [3]. تؤدي زيادة السرعة البطينية إلى زمن ملء انبساطي غير كافي. إن من خلال إبطاء التوصيل في العقدة الأذينية البطينية وزيادة زمن الحِران لها، فيستطيع الدايجوكسين تقليل السرعة البطينية. لا يتأثر اضطراب النظم بحد ذاته، لكن تتحسن وظيفة الضخ للقلب بسبب تحسن الملء.

إن استخدام الدايجوكسين في المشاكل القلبية أثناء النظم الجيبي كان قياسياً، لكن الآن أصبح موضع جدل. في النظرية فزيادة قوة الانقباض يفترض أن تؤدي إلى تحسين وظيفة الضخ للقلب، لكن تأثيره على المآل موضع نقاش والعلاجات الأخرى الفعالة متوفّرة الآن. لم يعد الدايجوكسين هو الخيار الأول لقصور القلب الاحتقاني، لكن يبقى مفيداً لدى المرضى الذين ما يزالون يبدون أعراض برغم المعالجة الملائمة بمدر ومثبط ACE. لم يعد الدايجوكسين مفضّلاً لأنه أثبت أنه غير فعال في تقليل الإمراضية ومعدّل الوفيات في قصور القلب الاحتقاني. عموماً وجد أنه يحسّن طبيعة الحياة.

غالباً يعطى الدايجوكسين فموياً، لكن يعطى أيضاً بالحقن الوريدي في الحالات الطارئة (الحقن الوريدي يجب أن يكون بطيئاً، ويجب مراقبة نظم القلب). إن عمر النصف له حوالي 36 ساعة، ويعطى مرة يومياً وغالباً بجرعات 125-250 ميكروگرام. لدى المرضى ذوي الوظيفة الكلوية المضعفة فإن نصف العمر يصبح أطول بشكل واضح، مما يدعو لتقليل في التجريع أو التبديل بغليكوزيد آخر (مثل الديجيتوكسين والذي برغم أنه لديه عمر نصف إطراح أطول بما يقارب السبعة أيام إلا أنه يطرح بشكل رئيسي من الجسم بواسطة الكبد وبذلك لا يتأثر بالتغيرات في الوظيفة القلبية). إن المستويات البلازمية الفعّالة محددة جيداً إلى حد ما (1-2.6 نانومول/ل). في حالات السمية المشتبهة أو عدم الفاعلية، فيجب مراقبة مستويات الدايجوكسين. وكذلك يجب مراقبة مستويات البوتاسيوم بدقّة (اقرأ حول الآثار الجانبية فيما يلي).

يزيد كل من الكينيدين والفيراباميل والأميودارون التراكيز البلازمية للدايجوكسين (باستبداله في مواقع الارتباط في النسج وتقليل الإطراح البولي للدايجوكسين)، لذلك يجب مراقبة الدايجوكسين البلازمي بعناية.

نظر بعض الباحثين من جامعة يل Yale University في البيانات من دراسة مسبقة لاكتشاف إذا ما كان الدايجوكسين يؤثر على الرجال والنساء بشكل مختلف. قرّرت الدراسة أن الدايجوكيبن (والذي استخدم لقرون والذي يجعل القلب ينقبض بشكل أقوى) لم يقلل الوفيات بوجه العموم لكن قلل حالات دخول المستشفى. وقال الباحث Dr. Harlan Krumholz أنهم قد تفاجؤوا بأنهم وجدوا أن النساء اللائي أخذن الدايجوكسين في الدراسة قد توفّوا بشكل أكثر تكراراً (33%) من النساء اللائي أخذن دواء غُفل (29%). قد احتسب أن الدايجوكسين يزيد خطر الموت لدى النساء بـ23%. ولم يكن هناك أي تغيّر في سرعة الموت للرجال في الدراسة.

يستخدم الدايجوكسين كذلك كمادة مقياس معياري لاختبار مثبّط البروتين السكري-p.

 الآثار الضارة

المقالة الرئيسية: List of side effects of digoxin

للمزيد من المعلومات: Digoxin toxicity

إن حدوث تأثيرات الدواء الضائرة شائع بسبب المنسب العلاجي الضيّق (الهامش بين الفاعلية والسمية). التأثيرات الضائرة هي معتمدة على التركيز وتكون نادرة إذا كان تركيز الدايجوكسين البلازمي أقل من 0.8 ميكروگرام/ل. وتكون هذه التأثيرات شائعة لدى المرضى مع مستويات البوتاسيوم المنخفضة hypokalemia، ذلك لأن الدايگوكسين يتنافس بشكل طبيعي مع أيونات البوتاسيوم على موقع الارتباط على مضخّة Na+/K+ أتيباز.

 علم الصيدلة

 التحريك الدوائي Pharmacodynamics

Signal-averaged ECG from a person taking digoxin, explaining ST depressions in mainly precordial leads V4 and V5.

Digoxin's primary mechanism of action involves inhibition of the sodium potassium adenosine triphosphatase (Na+/K+ ATPase), mainly in the myocardium. This inhibition causes an increase in intracellular sodium levels, resulting in decreased activity of the sodium-calcium exchanger, which normally imports three extracellular sodium ions into the cell and transports one intracellular calcium ion out of the cell. The reversal of this exchanger causes an increase in the intracellular calcium concentration that is available to the contractile proteins. Increased intracellular calcium lengthens phase 4 and phase 0 of the cardiac action potential, which leads to a decrease in heart rate. Increased amounts of Ca²⁺ also leads to increased storage of calcium in the sarcoplasmic reticulum, causing a corresponding increase in the release of calcium during each action potential. This leads to increased contractility (the force of contraction) of the heart without increasing heart energy expenditure.

The inhibition of the sodium pump may also improve baroreceptor sensitivity in heart failure and may explain some of the neurohormonal effects of digoxin.

Digoxin also has important parasympathetic effects, particularly on the atrioventricular node. While it does increase the magnitude of myocardial contractility, the duration of the contraction is only slightly increased. Its use as an antiarrhythmic drug, then, comes from its direct and indirect parasympathetic stimulating properties. Vagus nerve stimulation slows down conduction at the AV node by increasing the refractory period of cardiac myocytes. The slowed AV node gives the ventricles more time to fill before contracting. This negative chronotropic effect is synergistic with the direct effect on cardiac pacemaker cells. The arrhythmia itself is not affected, but the pumping function of the heart improves, owing to improved filling.

Overall, the heart rate is decreased while stroke volume is increased, resulting in a net increase in blood pressure, leading to increased tissue perfusion. This causes the myocardium to work more efficiently, with optimized hemodynamics and an improved ventricular function curve.

Other electrical effects include a brief initial increase in action potential, followed by a decrease as the K⁺ conductance increases due to increased intracellular amounts of Ca²⁺ ions. The refractory period of the atria and ventricles is decreased, while it increases in the sinoatrial and AV nodes. A less negative resting membrane potential is made, leading to increased irritability.

The conduction velocity increases in the atria, but decreases in the AV node. The effect upon Purkinje fibers and ventricles is negligible. Automaticity is also increased in the atria, AV node, Purkinje fibers, and ventricles.

ECG changes seen in people taking digoxin include increased PR interval (due to decreased AV conduction) and a shortened QT interval. Also, the T wave may be inverted and accompanied by ST depression. It may cause AV junctional rhythm and ectopic beats (bigeminy) resulting in ventricular tachycardia and fibrillation.

 الحركية الدوائية Pharmacokinetics

Digoxin is usually given orally, but can also be given by IV injection in urgent situations (the IV injection should be slow, and heart rhythm should be monitored). While IV therapy may be better tolerated (less nausea), digoxin has a very long distribution half-life into the cardiac tissue, which will delay its onset of action by a number of hours. The half-life is about 36 hours for patients with normal renal function, digoxin is given once daily, usually in 125 μg or 250 μg doses.

Digoxin elimination is mainly by renal excretion and involves P-glycoprotein, which leads to significant clinical interactions with P-glycoprotein inhibitor drugs. Examples commonly used in patients with heart problems include spironolactone, verapamil and amiodarone. In patients with decreased kidney function the half-life is considerably longer, along with decrease in Vd (volume of distribution), calling for a reduction in dose or a switch to a different glycoside, such as digitoxin (not available in the United States), which has a much longer elimination half-life of around seven days and is eliminated by the liver.

Effective plasma levels vary depending on the medical indication. For congestive heart failure, levels between 0.5 and 1.0 ng/ml are recommended. This recommendation is based on post hoc analysis of prospective trials, suggesting higher levels may be associated with increased mortality rates. For heart rate control (atrial fibrillation), plasma levels are less defined and are generally titrated to a goal heart rate. Typically, digoxin levels are considered therapeutic for heart rate control between 0.5 and 2.0 ng/ml (or 0.6 and 2.6 nmol/l). In suspected toxicity or ineffectiveness, digoxin levels should be monitored. Plasma potassium levels also need to be closely controlled (see side effects, below).

Quinidine, verapamil, and amiodarone increase plasma levels of digoxin (by displacing tissue binding sites and depressing renal digoxin clearance), so plasma digoxin must be monitored carefully when coadministered.

A study which looked to see if digoxin affected men and women differently found that digoxin did not reduce deaths overall, but did result in less hospitalization. Women who took digoxin died "more frequently" (33%) than women who took placebo (29%). Digoxin increased the risk of death in women by 23%. There was no difference in the death rate for men in the study.

Digoxin is also used as a standard control substance to test for P-glycoprotein inhibition.

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

 التاريخ

Derivatives of plants of genus Digitalis have a long history of medical use. The English physician William Withering is credited with the first published description of the use of Digitalis derivatives in his 1785 book An Account of the Foxglove and some of its Medical Uses With Practical Remarks on Dropsy and Other Diseases. It effects were first explained by Arthur Robertson Cushny. The name is derived from that of digitoxin, which explains its pronunciation.

 المجتمع والثقافة

Charles Cullen admitted in 2003 to killing as many as 40 hospital patients with overdoses of heart medication—usually digoxin—at hospitals in New Jersey and Pennsylvania over his 19-year career as a nurse. On March 10, 2006, he was sentenced to 18 consecutive life sentences and is not eligible for parole.

On April 25, 2008, the U.S. Federal Drugs Administration issued a press release alerting the public to a Class I recall of Digitek, a brand of digoxin produced by Mylan. Some tablets had been released at double thickness and therefore double strength, causing some patients to experience digoxin toxicity. A class-action lawsuit against the Icelandic generic drug maker Actavis was announced two weeks later.

On March 31, 2009, the FDA announced another generic digoxin pill recall by posting this company press release on the agency's web site: "Caraco Pharmaceutical Laboratories, Ltd. Announces a Nationwide Voluntary Recall of All Lots of Digoxin Tablets Due to Size Variability". A March 31 press release from Caraco, a generic pharmaceutical company, stated:

[All] tablets of Caraco brand Digoxin, USP, 0.125 mg, and Digoxin, USP, 0.25 mg, distributed prior to March 31, 2009, which are not expired and are within the expiration date of September, 2011, are being voluntarily recalled to the consumer level. The tablets are being recalled because they may differ in size and therefore could have more or less of the active ingredient, digoxin.

A 2008 study suggested digoxin has beneficial effects not only for the heart, but also in reducing the risk of certain kinds of cancer. However, comments on this study suggested that digoxin is not effective at reducing cancer risk at therapeutic concentrations of the drug, so the results need further investigation.

In the Turkish film Once Upon a Time in Anatolia the prosecutor tells the doctor a story of a woman who died on the date she predicted she would die, well after delivering the baby. The doctor speculates that she may have taken high doses of digoxin to die of heart attack. There are hints that she may have been the prosecutor's wife who committed suicide because she could not take his one-time affair.

 الأسماء التجارية

Digoxin preparations are marketed under the trade names Cardigox; Cardiogoxin; Cardioxin; Cardoxin; Coragoxine; Digacin; Digicor; Digomal; Digon; Digosin; Digoxine Navtivelle; Digoxina-Sandoz; Digoxin-Sandoz; Digoxin-Zori; Dilanacin; Eudigox; Fargoxin; Grexin; Lanacordin; Lanacrist; Lanicor; Lanikor; Lanorale; Lanoxicaps; Lanoxin; Lanoxin PG; Lenoxicaps; Lenoxin; Lifusin; Mapluxin; Natigoxin; Novodigal; Purgoxin; Sigmaxin; Sigmaxin-PG; Toloxin.

 انظر أيضاً

• Ouabain

 للاستزادة

• Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK (2003). Pharmacology (5th ed.). Edinburgh: Churchill Livingstone. ISBN 0-443-07145-4.
• Summary of Product Characteristics, Digoxin 0.125 mg, Zentiva.
• Lüllmann (2003). Pharmakologie und Toxikologie (15th ed.). Georg Thieme Verlag. ISBN 3-13-368515-5.
• Lanatoside C (isolanid, Cedilanid – four glycoside analog), Digoxigenin (aglycone analog)
• Goldberger ZD, Alexander GC (January 2014). "Digitalis use in contemporary clinical practice: refitting the foxglove". JAMA Internal Medicine. 174 (1): 151–4. doi:10.1001/jamainternmed.2013.10432. PMID 24217624.

 وصلات خارجية

• U.S. National Library of Medicine: Drug Information Portal — Digoxin
• Commonly used website to calculate empiric digoxin doses for medical purposes for heart problems
• Protein Data Bank entry (useful for computational molecular dynamics)