جرعة مميتة

في علم السموم، الجرعة المميتة lethal dose (اختصاراً LD)، هي مؤشر على السمية القاتلة لمادة أو نوع من الإشعاع. ولأن المقاومة تختلف من فرد لآخر، فإن "الجرعة المميتة" تمثل جرعة (عادة ما تكون الجرعة مسجلة لكل كيلوگرام من وزن المادة) التي يؤدي تناول النسبة المئوية المعطاة منها إلى الوفاة. التركيز المميت هو معيار الجرعة المميتة للغازات أو الجزيئات. قد تعتمد الجرعة المميزة على مفهوم الشخص المعياري، الفر الذي يحمل الخصائص "الطبيعية" بشكل كامل نظرياً، ومن ثم لا تنطبق على جميع الأفراد.

تم تطوير هذا المصطلح عام 1927، وذلك بهدف توحيد معايير العقاقير الخَطِرة، وقد أُدرج هذا المصطلح في المبادئ التوجيهية التي تنظم جميع الاختبارات السمية للمواد الكيماوية، ويتم إعادة تقييم ودراسة سمية المواد بشكل دوري وذلك لاعتبارات علمية وأخلاقية.

يقوم علماء السموم بتطبيق تجاربهم في المخابر على العديد من الحيوانات، وغالباً ما يتم تطبيق تلك التجارب على الفئران والجرذان، ويتم بناء على تلك التجارب التنبؤ بالجرعات السمية المميتة عند الإنسان.

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

 المصطلح

تمتلك معظم الأدوية تأثيرات غير مرغوب بها، حيث تَظهر التَأثيرات الجانبية للدَواء بالرَغم من تناوله بالطريقة الصحيحة والجرعة المناسبة، ولكن تكمُن الخطورة في تناول الأدوية بجرعات عالية، سواءً عن طريق الخطأ أو القصد، ممّا يؤدي لظهور التأثيرات السمية للدّواء، والتي تختلف من شخص لآخر، كما تختلف بحسب الجرعة التي تم تناولها. وتسبب بعض الأدوية أضرار عند تناولها بجرعات عالية، وقد تكون خطرة وسامة بحيث تهدد الحياة.

يستند علم السموم على مبدأ وجود علاقةٍ بين كميّة السم (الجُرعة) والاستجابة الحاصلة، ويفترض العلم وجود جرعة دنيا لا يحدث دونها أي استجابة. مثال: الجُرعة الدّوائيّة المُفيدة للمريض هي الجرعة التي يُحدِّدُها الطبيب، الجُرعات الأقل من ذلك هي جرعات غير مفيدة ولا تحدث أي تأثير علاجي ولا تُفيد المريض، من جهة أخرى فإن تناول جُرعاتٍ أعلى لن يُحسِّنَ العلاج أو يزيد من سرعته، إنّما سيتسبّبُ في إحداث تأثيرات غير مرغوبة.

الجرعات السمية هي جرعاتٌ أعلى من ذلك، تسبب أذية في الأعضاء، أما الجرعات المُميتة فهي عادة جرعات أعلى من الجرعات السمية، وتكون خطرة جداً وقد تهدد الحياة. لا تُعتبر ردود الفعل التحسسية أو التّأثيرات الجانبية من التّأثيرات السمية، فهي لا ترتبط بالجُرعة إنّما ترتبط بطبيعة الجسم، وتحدث بغض النّظر عن الجرعة التي تناولها الشخص، بينما تحدث التّفاعلات السُّميّة بسبب تأثيرات المادة الكيميائيّة على الخلايا.

 العوامل المؤثرة

تتأثّر قيمة الجُرعة المُميتة من المادّة السُّميّة بالعديد من العوامل، وتختلف بحسب الأنواع الحيوانيّة، والسُّلالة، والعُمر، والجِنس، والنّظام الغِذائي، ودرجة الحِرمان الغِذائي قبلَ التّسمم إن وجد، ودرجة الحرارة، وإجراءات الاختبار، وغير ذلك. وتعمل الدِّراسات على التّخفيف من أثر تلكَ العوامل على الدِّراسة؛ وذلك لجعلها أكثرَ دِقّةً ما أمكن ذلك.

تختلف التّأثيرات الضارّة للمادّة السّامة من كائنٍ لآخر، فقد تكون المادّة السّامة شديدة السُّميّة عند الفئران، لكنّها أقلّ سُميّة عند حيوانٍ آخر. كما تختلف الجُرعة المُميتة من شخصٍ لآخر وذلك حسب بُنية الشّخص، كما تختلف الجُرعة حسب طريقة الإعطاء، فبعضُ الموادّ سامة إذا تمَّ تطبيقها عن طريق الجلد، بينما البعض الآخر يكونُ أكثرَ سُميّةً إذا تمَّ تناوله عن طريق الفم أو أُعطيَ عن طريق الوريد، كما تختلف درجة السّميّة بالفترة الزّمنيّة التي تمَّ تطبيق المادة فيها وبخاصّةٍ في حالات تطبيق الموادّ عن طريق الجلد، أو الاستنشاق. وتجدر الإشارة إلى أنّه يتمُّ التّعبير عن الجُرعة المُميتة بالميلغرام لكل كيلو غرام من وزن جسم الكائن الذي تعرّضَ للمادّة السّامة.

 الجرعة المميتة للنصف

الجرعة المميتة للنصف،LD₅₀ (اختصار "الجرعة المميتة، 50%")، LC₅₀ (التركيز المميت، 50%) or LCt₅₀ (التركيز والزمن المميت)، للذيفان، الإشعاع، أو الممراض هي الجرعة المطلوبة لقتل نصف عدد أفراد العينة في فترة اختبار محددة. تستخدم أرقام LD₅₀ كمؤشر عام على السمية الحادة للمادة ما. تدل الجرعة المميتة للنصف المنخفضة على زيادة السمية.

أُنشئ الاختبار بواسطة ج.و. ترڤان عام 1927. يستخدم مصطلح "جرعة نصف مميتة" أحياناً بنفس المعنى، خاصة في الترجمات عن النصوص غير الإنگليزية، لكنه قد يشير أيضاً إلى "الجرعة تحت المميتة"؛ وبسبب هذا الغموض، فعادة ما يتم تجنبه. عادة ما تحدد الجرعة المميتة للنصف عن طريق التجارب التي تُجرى على الحيوانات مثل فئرات التجارب. عام 2011 اعتمدت ادارة الغذاء والدواء طرقاً بديلة لإختبار الجرعة المميتة للنصف للبوتوكس بدون إجراء تجارب على الحيوانات.

أفضل الطرق لتقدير قيم الجرعة المميتة للبشر من خلال استقراء النتائج من زرع الخلايا البشرية. ومن أشكال قياس الجرعة المميتة هو استخدام الحيوانات مثل الفئران أو الجرثان، وتحويلها إلى جرعة لكل كيلوگرام من الكتلة الحيوية، واستقراء المعايير البشرية. درجة الخطأ في قيم الجرعة المميتة المستقرة من الحيوانات تكون كبيرة. تختلف بيولوجيا حيوانات التجارب في جوانب مهمة عن تلك الخاصة بالبشر. على سبيل المثال، فإن استجابة أنسجة الفئران لسم عنكبوت سيدني النسجا أقل خمسين مرة من استجابة الأنسجة البشرية. كما يعقد قانون المربع-المكعب علاقات التدريج المعنية. في بعض الحالات يتحول الباحثون عن قياسات الجرعة المميتة الحيوانية. بدأت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بالموافقة على المزيد من الطرق غير الحيوانية استجابة لمخاوف رعاية الحيوان.

عادة ما يتم التعبير عن الجرعة المميتة للنصف على أنها كتلة المادة المعطاة لكل وحدة من مادة الاختبار، ملليگرام من المادة لكل كيلوگرام من كتلة الجسم عادة، ولكن يتم ذكرها بالنانوگرام (مناسب للوتولينوم) أو ميكروگرام أو ملليگرام أو گرام (مناسب للپاراسيتامول) لكل كيلوگرام. إن ذكر ذلك بهذه الطريقة يسمح بمقارنة السمية النسبية للمواد المختلفة، ويعد طبيعياً بالنسبة للاختلاف في حجم الحيوانات المعرضة، على الرغم من أن السمية لا تتدرج دائماً ببساطة مع كتلة الجسم.

اختيار 50% مميتة كمعيار يتجنب احتمالية الغموض في إجراء القياسات في الحدود القصوى ويقلل من كمية الاختبارات المطلوبة. ومع ذلك، فهذا يعني أيضاً أن LD₅₀ ليست هي الجرعة القاتلة لجميع المواد؛ قد تتسبب جرعات أقل في الوفاة، بينما النجاة مع تناول جرعات أعلى من LD₅₀. المقاييس مثل "LD₁" و"LD₉₉" (الجرعة المطلوبة للقتل 1% أو 99%، على التوالي، من أفراد عينة الاختبار) تستخدم في بعض الأحيان لأغراض محددة.

عادة ما تختلف الجرعة القاتلة تبعا لطريقة تناول العقاقير؛ للمادة، تكون الكثير من المواد أقل سمية عندما يتناول العقاقير عن طريق الفم عن تلك التي يتم إعطاؤها عن طريق الوريد. لهذا السبب، فإن أرقام الجرعة المميتة للنصف عادة ما متناسبة مع طرق إيتاء العقاقير.

تستخدم الكميات ذات الصلة LD₅₀/30 أو LD₅₀/60 للإشارة إلى الجرعة التي إذا تم تناولها بدون معالجة ستكون قاتلة لـ50% من أفراد العينة في غضون 30 أو 60 يوم (على التوالي). تستخدم هذه المعايير بشكل أكبر مع الإشعاع، كما البقاء على قيد الحياة بعد 60 يوماً عادة ما يؤدي إلى الشفاء.

 الجرعة المعدية للنصف

الجرعة المعدية للنصف (ID₅₀) هي عدد العضيات التي يستقبلها شخص أو حيوان تجارب أثناء الاختبار (على سبيل المثال، 1.200 عضية/لكل شخص عن طريق الفم). نظراً لصعوبة عد العضيات الفعلية في الجرعة، فقد يُعبر عن الجرعات المعدية بمصطلحات الفحص الحيوي، مثل عدد LD₅₀ لبعض حيوانات التجارب. في الحرب البيولوجية فإن الجرعة المعدية هي عدد الجرعات المعدية كل دقيقة في المتر المكعب (أي، ICt₅₀ هي 100 جرعة متوسطة - دقيقة/م³).)

 الجرعة المميتة الدنيا

الجرعة المميتة الدنيا The lowest lethal dose (LD_Lo)، هي أقل كمية من العقاقير قد يؤدي إعطاؤها لوفاة العينة الحيوانية تحت ظروف مقيدة. تُعطى الجرعة لكل ودة من وزن الجسم (عادة ما تقاس بالمليگرامات لكل كيلوگرام) من مادة يُعرف أنها أدت إلى الوفاة في أنواع معينة. عند ذكر LD_Lo، يتم تحديد الأنواع وطريقة معينة لإعطاء الدواء ("على سبيل المثال"، البلع، الاستنشاق، عن طريق الوريد).

 التركيز المميت للنصف

المقياس المماثل للغازات والرزاز، فإن التركيز المميت (يُذكر بـ "ملگ/م³" أو جزء في المليون، أجزاء لكل مليون)، على الرغم من أن هذا يعتمد أيضاً على مدة التعرض، والتي يجب تضمينها في التعريف. يستخدم مصطلح المستوى المميت الأولي لوصف قيمة LC50 المستقلة عن الوقت.

المعيار المقارن هو LCt₅₀، الذي يتعلق بالجرعة المميتة من التعرض، حيث تشير C إلى التركيز وt إلى الوقت. غالباً ما يتم التعبير عنها بـ "ملگ/م^3. LCt₅₀ هي الجرعة التي ستسبب العجز وليس الموت. تُستخدم هذه المقاييس عادةً للإشارة إلى الفعالية النسبية لعوامل الحرب الكيميائية، وعادةً ما تكون الجرعات مناسبة لمعدلات التنفس (على سبيل المثال، الراحة = 10 لتر/دقيقة) للاستنشاق، أو مقدار الملابس لاختراق الجلد. اقترح مفهوم Ct لأول مرة بواسطة فريتس هابر ويشار إليه أحياناً بقانون هابر، الذي يفترض أن التعرض لمدة دقيقة إلى 100 ملگ/م³ يعادل التعرض لمدة 10 دقائق إلى 10  ملگ/م³ (1 × 100 = 100، كما أن 10 × 10 = 100).

بعض المواد الكيميائية، مثل سيانيد الهيدروجين، يزول سمها بسرعة من جسم الإنسان، ولا تتبع قانون هابر. لذلك، في هذه الحالات، LC50 ويتم تعديله ليناسب مدة التعرض (على سبيل المثال، 10 دقائق). في هذا الإطار، تستخدم [[صحيفة بيانات سلامة المادة|صحائف بيانات السلامةي] للمواد السامة حتى لو كانت المادة تتبع قانون هابر.

 التركيز المميت الأدنى

The LC_Lo هو أدنى تركيز للمادة الكيميائية، المعطاة لفترة زمنية، قد يؤدي إلى الفتك بالحيوان. عادة ما يشير التركيز المميت الأدنى للتعرض الحاد (<24 ساعة). ويرتبط بالتركيز المميت للنصف. يستخدم LC_Lo للغازات والرزاز.

 المحددات

كمقياس للسمية، لا يمكن الاعتماد على الجرعة المميتة إلى حد ما وقد تختلف النتائج اختلافاً كبيراً بين مرافق الاختبار بسبب عوامل مثل الخصائص الوراثية لأفراد العينة، وأنواع الحيوانات التي تم اختبارها، والعوامل البيئية وطريقة الإدارة.

يمكن أن يكون هناك تباين واسع بين الأنواع أيضاً؛ ما هو آمن نسبياً بالنسبة للجرذان قد يكون شديد السمية للبشر (انظر سمية الپاراسيتامول)، والعكس صحيح. على سبيل المثال، الشوكولاتة، غير ضارة نسبياً بالبشر، ويُعرف أنها سامة للعديد من الحيوانات. عند استخدامها لاختبار درجة سمية الكائنات السامة، مثل الثعابين، قد تكون نتائج LD50 مضللة بسبب الاختلافات الفسيولوجية بين الفئران والجرذان والبشر. الكثير من الثعابين السامة هي مفترسات متخصصة في صيد الفئران، ويمكنها تكييف سمها لإعاقة الفئران. قد تكون السموريات مقاومة بشكل استثنائي. في حين تتشابه معظم الثدييات فسيولوجياً بشكل كبير، فإن نتائج LD50 قد تكون أو لا تكون لها نفس التأثير على جميع أنواع الثدييات، بما في ذلك البشر.

 قضايا حقوق الحيوان

قامت جماعات حقوق ورفاه الحيوان، مثل المنظمة الدولية لحقوق الحيوان، بحملات ضد اختبار الجرعة المميتة للنصف على الحيوانات، وخاصة في حالة بعض المواد التي قد تتسبب في موت الحيوان ببطيء، أو في ميتات مؤلمة. اتخذت عدة بلدان، مثل المملكة المتحدة، خطوات منع الجرعة المميتة الفموية، وفي 2001 ألغت منظمة التعاون والتنمية الاقتصادية متطلبات التجربة الفموية للجرعة المميتة.

 انظر أيضاً

• IDLH
• Certain safety factor
• Therapeutic index
• Protective index
• Fixed Dose Procedure to estimate LD₅₀
• جرعة مميتة للنصف، LD₅₀
• جرعة سامة للنصف (TD₅₀)
• Lowest published toxic concentration (TCLo)
• EC₅₀ (half maximal effective concentration)
• IC₅₀ (half maximal inhibitory concentration)
• Draize test
• Indicative limit value
• No-observed-adverse-effect level (NOAEL)
• Lowest-observed-adverse-effect level (LOAEL)
• Up-and-down procedure
• TCID₅₀ Tissue Culture Infective Dosage
• EID₅₀ Egg Infective Dosage
• ELD₅₀ Egg Lethal Dosage
• Plaque forming units (pfu)

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .