مستقبل الإنسولين

عدِّل

مستقبل الإنسولين Insulin receptor
Insulin Receptor Ectodomain (PDB:3LOH)
البنى المتاحة
1GAG, 1I44, 1IR3, 1IRK, 1P14, 1RQQ, 2AUH, 2B4S, 2DTG, 2HR7, 2MFR, 2Z8C, 3BU3, 3BU5, 3BU6, 3EKK, 3EKN, 3ETA, 3LOH, 3W11, 3W12, 3W13, 3W14, 4IBM
المحددات
الرمزs	INSR; CD220; HHF5
المحددات الخارجية	OMIM: 147670 MGI: 96575 هومولوجين: 20090 GeneCards: INSR Gene
EC number	2.7.10.1
طبيعة الجين الوظيفة الجزيئية • protein tyrosine kinase activity • receptor signaling protein tyrosine kinase activity • insulin-activated receptor activity • insulin-like growth factor receptor binding • protein binding • ATP binding • GTP binding • insulin-like growth factor I binding • insulin-like growth factor II binding • phosphatidylinositol 3-kinase binding • insulin binding • insulin receptor substrate binding • PTB domain binding المكون الخلوي • plasma membrane • integral component of plasma membrane • insulin receptor complex • caveola • endosome membrane • membrane • receptor complex • extracellular vesicular exosome العملية الحيوية • activation of MAPK activity • positive regulation of protein phosphorylation • heart morphogenesis • carbohydrate metabolic process • regulation of transcription, DNA-templated • G-protein coupled receptor signaling pathway • positive regulation of cell proliferation • insulin receptor signaling pathway • peptidyl-tyrosine phosphorylation • transformation of host cell by virus • signal transduction by phosphorylation • male sex determination • positive regulation of cell migration • exocrine pancreas development • activation of protein kinase activity • activation of protein kinase B activity • cellular response to insulin stimulus • glucose homeostasis • positive regulation of MAPK cascade • positive regulation of nitric oxide biosynthetic process • positive regulation of glycogen biosynthetic process • positive regulation of DNA replication • positive regulation of glycolytic process • positive regulation of mitosis • regulation of embryonic development • positive regulation of glucose import • protein autophosphorylation • positive regulation of developmental growth • protein heterotetramerization • positive regulation of protein kinase B signaling • positive regulation of respiratory burst • cellular response to growth factor stimulus
نمط تعبير الرنا
المزيد من التعبيرات المرجعية
الكروموسومات المتناددة Orthologs
النوع	بشري	فأري
Entrez	3643	16337
Ensembl	ENSG00000171105	ENSMUSG00000005534
UniProt	P06213	P15208
RefSeq (mRNA)	NM_000208	NM_010568
RefSeq (protein)	NP_000199	NP_034698
الموقع (UCSC)	Chr 19: 7.11 - 7.29 Mb	Chr 8: 3.15 - 3.28 Mb
بحث PubMed	[1]	[2]

مستقبل الإنسولين insulin receptor (IR)، هو مستقبل خلوي ينشط بواسطة الإنسولين، عامل النمو شبيه الإنسولين 1، وعامل النمو شبيه الإنسولين 2 وينتمي لمجموعة مستقبلات التيروزين-كينيز الواسعة. في عملية الأيض، يلعب مستقبل الإنسولين دوراً محورياً في تنظيم توازن الگلوكوز، العملية الوظيفية التي قد تظهر، في الحالات المتدهورة، من خلال مجموعة من المظاهر السريرية ومنها مرض السكري والسرطان. في الكيمياء الحيوية، يرمز لمستقبل الإنسولين بجين واحد INSR، from which alternate splicing during transcription results in either IR-A or IR-B isoforms. Downstream post-translational events of either isoform result in the formation of a proteolytically cleaved α and β subunit, which upon combination are ultimately capable of homo or hetero-dimerisation to produce the ≈320 kDa disulfide-linked transmembrane insulin receptor.

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

 التركيب

يحتل الإنسولين موقعاً مركباً في مجالات الفسيولوجيا والكيمياء الحيوية، فبعد استخلاصه للمرة الأولى في عام 1921، استُخدم سريعاً لإنقاذ حياة الكثيرين من مرضى السكر. وقد مثل هذا الفتح الطبي وما تلاه من أبحاث الكيمياء الحيوية على الإنسولين مادة خصبة استحقت جائزة نوبل ثلاث مرات. وقد تم تصوير التركيب ثلاثي الأبعاد للإنسولين للمرة الأولى في عام 1969 عبر دراسة البلورات بواسطة الأشعة السينية. ورغم ما تمتع به الإنسولين من اهتمام شديد، فقد ظلّ الاهتمام بدراسة روابطه من الناحية الذريّة غائباً، وهو ما عبر عنه منتنج وآخرون.

وعلى مدى سنين، استخدم الباحثون التصوير البلّوري لتحديد بِنَى عدة هرمونات، وعوامل النمو، والسيتوكاينات وارتباط كل منها بمستقبلاته. وقد ظلّت تركيبات منظومات ترابط المستقبلات سهلة الانقياد، نظرًا إلى بقاء هذه النطاقات متوسّطة المدى، كما أمكن إنتاج عديد منها في البكتيريا، فضلًا عن البساطة النسبيّة لأنساق تقييد هذه المواد بمستقبلاتها؛ حيث انخرطت واحدة أو أكثر من نطاقات المستقبلات الفرعيّة المجاورة لمتتابعة الأحماض الأمينية. وبرغم ذلك ظلت كيفية تكون بروتين مستقبل الإنسولين محفوفة بالتحديات بالنسبة للدراسات البنيويّة.

وتنتمي مستقبلات الإنسولين إلى عائلة مستقبلات تيروزين-كينيز لمستقبلات أسطح الخلايا. وتتكون من بروتينات عبر غشائية أحادية الاتجاه، ولها جزء يوجد خارج الخلية لتقييد المادة البروتينيّة (عامل النمو غالبًا)، وجزء آخر سيتوبلازمي يحتوي على نطاق لإنزيم تيروزين-كينيز الذي يقوم بدوره بفسفرة بقايا (رواسب) بعينها من الحامض الأميني التيروزين على غيرها من بروتينات الإشارة، وعلى المستقبلات نفسها. لدى تقييد الترابط، تقوم كينيزات التيروزين بتكوين دايمر يعمل على تسهيل فسفرة التيروزين في نطاق سيتوبلازميّ واحد بواسطة أخرى، مما ينشّط بدوره المستقبل. وعلى النقيض من ذلك.. فإنّ بروتين مستقبل الإنسولين يُعدّ دَيـْمر مُعدّا مسبقًا برابطة ثنائية السلفيد، كما يُتوقّع أن يستحث تقييد الإنسولين تغيّرًا تشكليًّا في المستقبلات، وهو ما يطلق الفسفرة التشابكيّة للنطاقين الواقعين داخل السيتوبلازم.

يُذكر أن مستقبل الإنسولين الناضج يتألف من نسختين من سلاسل البوليببتايد: ألفا(α)، وبيتا(β)؛ حيث تتركّب سلسلة-α من 723 راسبًا من الأحماض الأمينية، تقع بأكملها خارج الخلية، كما تتميّز بارتباطها الكثيف بالجلايكوزيل، بينما تتركّب سلسلة-β من 620 راسبًا، يبدأ أوّلها على الجانب الخارجي من الخلية، ويمتد على اتساع الغشاء الخلوي (بواسطة لولب-α )، إلى الجانب السيتوبلازمي الذي يؤوي نطاق تيروزين-كينيز. كما ترتبط كل سلسلة-α بسلسلة-β عبر رابطة ثنائيّة السلفيد؛ مكوّنةً نصف مستقبل ألفا-بيتا (α β)، ويرتبط نصفا مستقبل بدورهما على الأقل برابطتين (وربّما أربع) من روابط ثنائيّة السلفيد. كما تحتوي المنطقة خارج الخلويّة على سـلسلة نطاقات مطويّة: L1، وC، وL2، وF1، وF2، وF3.

يتكوّن جزيء الإنسولين الناضج من سلسلتين من الپولي پپتايد: السلسلة-A المكونة من 21 جزيئًا، والسلسلة-B المكوّنة من 30 جزيئًا، كما يحتوي على رابطة ثنائية السلفيد بين السلسلتين (في سلسلة A) ورابطتين أخريين بين السلاسل من النوع ثنائي السلفيد.

 تقييد الإنسولين بمستقبلاته

شكل توضيحي لمستقبلات الإنسولين الديمريّة؛ حيث يتكوّن الجزء خارج الخلوي من النطاقات L1، وC، وF1، وF2، وF3. يظهر نصف المستقبل (في المؤخّرة) باللون الأخضر، بينما تظهر علامات النطاقات كنجمة، ويظهر نصف المستقبل الآخر باللون الأزرق؛ ويتلوّن كل من L1، وL1* بظلال داكنة. تمتد منطقة طرف الكربوكسيل من سلسلة-α من النصف الأوّل من F2 وتنطوي على L1 من نصف المستقبل المقابل. ب، ج التركيب البلوري للمنطقة خارج الخلويّة من مستقبل الإنسولين البروتيني عديم اللجين apo8 الممثّل على السطح «ب»، والدوران بدرجة 90o «ج»، تتماشى الألوان مع تلك في أ. تشير الدائرة الحمراء إلى واحد من موضعي تقييد الإنسولين المتكافئين. د يقدم منتنج وزملاؤه2 تركيب الإنسولين مقيّدًا إلى نطاق L1 ولولب αCT وتبدو زاوية رؤية L1 تقريبًا كما هي في ج. السلاسل الجانبيّة من الرواسب المتفاعلة في الإنسولين، وL1 وαCT تظهر في تمثيل بارز. تتلوّن الجزيئات في كل من سلسلة-A وسلسلة-B باللونين الزهري والأرجواني على التوالي. هـ كما في د، لكن مع نصف المستقبل الآخر الموضوع من تركيب المستقبل البروتيني الخالي من اللجين apo (كما في ج).

يُذكر أن الدراسات السابقة في مجال الكيمياء الحيوية قد أثبتت أن الجزيء الواحد من الإنسولين يرتبط - بوجود قابلية دون مستوى النانومولي - بالمستقبلات الديمرية (بنسبة 2:1 طبقًا للرياضيات الكيميائيّة)، وينشطها. ويتألف موقعا الارتباط (المتكافئان) بالإنسولين من سطحين بينيين متميزين. يتألّف الأول منهما من نطاق L1 لأحد أنصاف المستقبلات، بالإضافة إلى منطقة الطرف الكربوكسيلي من سلسلة- (αCT) α نصف المستقبل الثاني، بينما يتألّف الوجه الثانوي من المناطق الحلقيّة قرب وصلة F1 وF2 في نصف المستقبل الثاني.

وفي عام 2006، حدد مشاركون في هذه الدراسة البنية أو التركيب الذري للجزء الديمري خارج الخلوي من مستقبل الإنسولين في تشكيل جزيء البروتين بدون لجين—apo—(عديم الإنسولين). أظهرت هذه الصورة8 شكلًا يُشبه «حرف V» مقلوبًا مع نصفي مستقبلات مرتّبة في صورة متقابلة (الشكل 1 ب،ج). ورغم حضور الببتايد المُقلد للإنسولين في محاولات التبلور، فلم يكن في الإمكان وضعها في خريطة الكثافة الإليكترونيّة، وافتُرض أنّها غير مقيّدة.

في هذه الدراسة، يستخدم منتنج وزملاؤه الاستراتيجيّات ذاتها لبلورة صيغ مشذّبة من سلسلة-α، تحتوي على السطح الأوليّ فحسب (ويشمل L1، αCT) في وجود الإنسولين.ونظرًا إلى بعد الجزء αCT عن L1 بقدر كبير، فربّما أضافتها كببتايد صناعي، أو ربطتها بالطرف-C من تركيب سلسلة-α المشذّب. هذه المرة، تكون الرابطة قد تكوّنت؛ فقد أصبح الإنسولين مرئيًا جنبًا إلى جنب مع المستقبل في خرائط الكثافة الإلكترونيّة.

وتمكن المؤلفون ـ في التركيبات (البنى) البلوريّة الأربعة - من تحديد تقييد الإنسولين بالنطاق L1 لكن بالكاد. وقد امتدّت جميع الرواسب الكارهة للماء من السطح المستوي للرقاقة-β من L1 المخطّطة (المعيّنة) مُسبقًا1 كـ«نقاط ساخنة» مقيدة للإنسولين الّتي تُلامس لولب αCT عوضًا عن ملامسة الإنسولين ليصبح لولب αCT في ملامسة لصيقة للإنسولين.

يحدث نوعان من التحوّلات البنيويّة عند ارتباط الإنسولين: أحدهما في الإنسولين، والآخر في لولب αCT (لا يتغيّر L1 بشكل ملحوظ)، وبالنسبة لتركيب الإنسولين على حدة فإنّ البواقي عند الطرف الكربوكسيلي-C من سلسلة-B تتراكم بمواجهة باقي الجزيء، لكنها تنزاح بدورها عند الارتباط بلولب αCT. وتؤكّد هذه المشاهدة توقّعًا طويل الأمد بأنْ يحدث ذلك التحوّل البنيوي في الإنسولين عند ارتباطه بمستقبلاته1. وما لم يكن متوقّعًا هو سلوك لولب αCT، وفي تشكيل جزيء بروتين apo يرتبط لولب αCT بالجزء L1، لكن تقييد الإنسولين يسبب إعادة تموضع اللولب على سطح L1، بحيث يتفاعل مع الإنسولين، وكذلك مع L1.

وتقدِّم بِنَى (هياكل) منتنج وزملائه رؤية متبصرة لآليّة تنشيط المستقبلات, فإذا وُضع نطاق L1 من المركّب المرتبط بالإنسولين على L1 من تشكيل البروتين apo عديم اللجين، فسيكون واضحًا أنّ تغيّرًا هيكليًّا يجب أن يحدث في نصف المستقبل الآخر (بالقرب من F1 وF2 وسطح التقييد الثانوي) ليتمكّن من احتواء الإنسولين المرتبط بالحلّز αCT. وقد ثبت انطواء هذا التغيّر على آليّة بنيويّة يعمل فيها تقييد الإنسولين على إحداث فسفرة تشابكيّة لنطاقات كينيز السيتوبلازميّة الخاصة بمستقبلاتها. وما زالت طبيعة ذلك التغيّر الهيكلي تحديدًا، وكيفيّة قدرتها على إعادة وتغيير أوضاع نطاقات الكينيز غير واضحة.

وقد استخدمت نظائر الإنسولين سريعة الفعل لعلاج مرضى السكري لسنوات، وكان لبنية الإنسولين ثلاثية الأبعاد دور مهم في تصميم تلك النظائر. وفي النهاية يجدر التأكيد على أنّ تركيب الإنسولين المقيد إلى مستقبلاته ليس فقط العقبة الأخيرة في أبحاث الإنسولين، بل ينبغي أن يتيح فرص تصميم نظائر إنسولين ذات تقييد معزز بالإنسولين، فضلًا عن خصائص حركية دوائيّة أفضل.

 قراءات إضافية

• Pearson RB, Kemp BE (1991). "Protein kinase phosphorylation site sequences and consensus specificity motifs: tabulations". Meth. Enzymol. 200: 62–81. doi:10.1016/0076-6879(91)00127-I. PMID 1956339.
• Joost HG (1995). "Structural and functional heterogeneity of insulin receptors". Cell. Signal. 7 (2): 85–91. doi:10.1016/0898-6568(94)00071-I. PMID 7794689.
• O'Dell SD, Day IN (1998). "Insulin-like growth factor II (IGF-II)". Int. J. Biochem. Cell Biol. 30 (7): 767–71. doi:10.1016/S1357-2725(98)00048-X. PMID 9722981.
• Lopaczynski W (1999). "Differential regulation of signaling pathways for insulin and insulin-like growth factor I". Acta Biochim. Pol. 46 (1): 51–60. PMID 10453981.
• Sasaoka T, Kobayashi M (2000). "The functional significance of Shc in insulin signaling as a substrate of the insulin receptor". Endocr. J. 47 (4): 373–81. doi:10.1507/endocrj.47.373. PMID 11075717.
• Perz M, Torlińska T (2001). "Insulin receptor—structural and functional characteristics". Med. Sci. Monit. 7 (1): 169–77. PMID 11208515.
• Benaim G, Villalobo A (2002). "Phosphorylation of calmodulin. Functional implications". Eur. J. Biochem. 269 (15): 3619–31. doi:10.1046/j.1432-1033.2002.03038.x. PMID 12153558.

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

 وصلات خارجية

• MeSH Insulin+receptor