فنيتوين

فنيتوين

البيانات السريرية
فئة السلامة أثناء الحمل	D
مسارات الدواء	فموي، حقناً
رمز ATC	N03AB02 (WHO) N03AB04, N03AB05
بيانات الحركية الدوائية
التوافر الحيوي	70-100% فموي، 24.4% للاعطاء شرجياً أو في الوريد
ارتباط الپروتين	90%
الأيض	كبدي
Elimination half-life	6-24 hours
الإخراج	أساسً من خلال المرارة، والبول
المعرفات
IUPAC name 5,5-diphenylimidazolidine-2,4-dione
رقم CAS	57-41-0
PubChem CID	1775
DrugBank	APRD00241
ChemSpider	1710
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID8020541
ECHA InfoCard	100.000.298
Chemical and physical data
التركيب	C15H12N2O2
الكتلة المولية	252.268 g/mol

فنيتوين صوديوم Phenytoin sodium هو مضاد للصرع شائع الاستخدام. ويعمل الفنيتوين على تثبيط أنشطة المخ غير المتحكم فيها وغير المرغوب فيها التي تـُشاهد في نوبات الصرع، وذلك بتقليل الموصلية الكهربائية بين خلايا المخ بتثبيت الحالة غير النشطة لقنوات الصوديوم المحكومة بفرق الجهد. وعدا نوبات الصرع، فهذا العقار هو أحد الخيارات في علاج ألم العصب الثلاثي التوائم trigeminal neuralgia وكذلك بعض اضطرابات النظم arrhythmias القلبية.

وأحياناً يـُعتبر مضاد لاضطراب النظم من الطبقة 1b.

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

 الأسماء التجارية

له أسماء عديدة منها: Phenytoine – Phenytoline – Epanutine – Dilantine .

 التاريخ

اكتشافه : تمكن بتنام وميريت عام 1938 من اكتشاف هذا المركب ،وتبين لهما تجريبياً تأثيراته المضادة للاختلاج العضلي المحدث تجريبياً عن طريق الصدمة الكهربائية ؛ ثم ثبت إمكانية الاستفادة منه في الصرع الكبير و النفسي الحركي ، لكنه لا يستخدم في معالجة داء الصرع الصغير .

 آلية التأثير

تعتمد على تعزيز واطالة فترة الخمود في قنوات الصوديوم وبالتالي إطالة فترة العصيان ، وتبين أن له تأثيراً مثبتاً للغلاف العصبوني حيث يعيق التبادل الشاردي على طرفي هذا الغلاف .

 الحراك الدوائي

الامتصاص : يحضر الفنيتوين بشكل الملح الصودي أما التركيب الأساسي له فهو حمضي ضعيف Pka = 9.2 ، وعلى هذا الأساس فهو يمتص جزئياً عن طريق المعدة أما في الأمعاء فيكون امتصاصه بطيئاً وغير منتظم ويتطلب عدة أيام للوصول إلى التركيز العلاجي الفعال يصل للتركيز الأعظم في البلازما بعد 8 ساعات من تناوله . التوزع والانتشار : يعتبر من الأدوية قوية الارتباط مع بروتينات البلازما قوة ارتباطه 90% . الاستقلاب : يستقلب في الكبد بطريقتين :

الإماهة وفتح حلقة الفينيل .

الاقتران بحمض الگلوكورونيك لتشكيل فنيتوين گلوكورونيد وبالتالي يصبح قابلاً للانطراح عن طريق الكلية وهو يتميز بأنه ينطرح ببطء .

 التأثيرات الجانبية

على الجملة العصبية المركزية والمحيطية : يسبب ويحدث اضطراب في الجهاز الدهليزي المخيخي Cerebellar Vestibular System تتجلى بحدوث الرأرأة الأفقية Horizontal Nystagmus ( والرأرة بالتعريف هي حركة مقلة العين السريعة ونميز منها نوعين أفقية وشاقولية ) وذلك عند تجاوزه 20 مكغ/مل بلازما ،يترافق ذلك باضطراب التوازن وظهور الرنح والتطوح وتلعثم الكلام والدوار والنعاس والشعور بالتعب العام ورجفان في الأطراف عند بعض المرضى و ارتخاء عضلي قد يصل إلى حد الاشتباه ب الوهن العضلي الوخيم إضافة إلى وهن الأعصاب والاكتئاب النفسي وحالات ذهانية أخرى .

على اللثة : يسبب الفينيتوئين ضخامة اللثة Gingival Hyperplasia وفي بعض الحالات المتقدمة والخطرة قد ينطمر ميناء الأسنان داخل اللثة ، يعلل السبب في ذلك أن الفينيتوئين ينطرح عن طريق الغدد اللعابية بتركيز عال ويقوم بتثبيط نشاط أنزيم كولاجيناز المسؤول عن تفكيك جزيئات الكولاجين ( الغراء ) إلى حموض أمينية أهمها البرولين والهيدروكسي برولين ويتطلب ذلك توفر فيتامين C .

المعالجة : تتم عن طريق تخفيف جرعة الفينيتوئين والقيام برصد التركيز الدوائي في البلازما أو استبداله بدواء آخر ، أما الحالة المرضية فيرسل المريض إلى طبيب الأسنان حيث يقوم بعملية خزع أو تسليخ اللثة Gingivectomy .

تأثيرات دموية : يسبب فقر دم بنقص حمض الفوليك الذي يتميز بأنه فقر دم كبير الخلايا حيث يحدث نقصاً في مستوى تتراهيدروفولات مونوغلوتامات وهو الشكل الفعال من حمض الفوليك في الدم والسائل الدماغي الشوكي وذلك بتحريض الأنزيمات في الميكروزومات الكبدية لاستهلاك حمض الفوليك والـ T.H.F .

تبين الدراسات أن نقص حمض الفوليك والفولات له تأثير مثبط ومباعد للنوبات الصرعية وهذا لصالح المريض ، لذلك تعلل آلية تأثير بعض المركبات الدوائية المضادة للصرع بأنها تنقص مستوى الفولات وهذا ما توصل إليه الباحثان سبكتر وجنكينز عام 1972 حيث تبين لهما أن زيادة مستوى الفولات في مستوى النسيج الدماغي تجريبياً عند الحيوانات يؤهل لحدوث النوب الصرعية والاختلاجات العضلية ولهذا السبب في حالة الإصابة بفقر الدم بنقص حمض الفوليك الناجم عن مركبات البريميدون والفينيتوئين والفينوباربيتون ،ولا يعطى حمض الفوليك وإنما يعطى الشكل المرجع منه وهو حمض الفولينيك Folinic Acid الذي يسمى أيضاً بالعامل الكبدي سيتروفورم وبجرعة تعادل 3-6 ملغ يومياً حقناً بالعضل حيث يوجد على شكل حبابات بتركيز 3 ملغ/مل .

يساهم حمض الفوليك في تشكيل الكريات الحمراء وفي بناء الأسس البورينية والبيرميدينية في مستوى العظام : يسبب نقصاً في مستوى فيتامين D ونقص الكالسيوم في تثبته على العظام والأسنان لذلك تدعم المعالجة بوصف فيتامين D وخاصة D3 المعروف باسم كولي كالسيفرول الذي يستقلب إلى الشكل الفعال وهو 1-25 داي هيدروكسي كولي كالسيفرول وذلك إضافة إلى الكالسيوم .

 التأثيرات على الحمل

). .</ref> and has also been called the "fetal hydantoin syndrome."

التأثيرات المشوهة للجنين : يجتاز الفينيتوئين الحاجز المشيمي أثناء الحمل ويسبب التشوهات التالية :

انثقاب سقف الحنك – شوك مشقوق – شفة الأرنب .

التأثيرات التحسسية : يسبب الفنيتوين تأثيرات تحسسية واندفاعات جلدية وضخامة في العقد اللمفاوية ويمكن أن يؤهب لحدوث أورام لمفاوية خبيثة.

التأثيرات في مستوى جهاز الهضم : تتجلى بغثيان وآلام شرسوفية وعسر الهضم وهذه التأثيرات يتغلب عليها بتناوله بعد الطعام ، بعض الدراسات بينت أنه يمكن أن يحدث التهاباً في الكبد .

تأثيرات جلدية : يزيد الفنيتوين من نمو الشعر ويسبب حالة الاستشعار على الوجه أعلى الشفتين حتى عند الفتيات .

تأثيرات هرمونية : يسبب نقصاً في نشاط الغدة الدرقية ونقصاً في مستوى اليود المرتبط مع البروتين PBI الذي يتراوح مستواه ( PBI ) في الحالة السوية 4-8 ميكروغرام/100 مل بلازما ، والذي يسبب مع الاستعمال المديد نقص نشاط الغدة الدرقية .

على عضلة القلب : يثبط الفنيتوين نشاط عضلة القلب عند إعطائه وريدياً ( مثله مثل البروكائين أميد والكينيدين ولذلك يستفاد من هذه الخاصة في معالجة تسرع البطينات الاشتدادي )

 القدرة على احداث السرطان

.

 التداخلات الدوائية

الفنيتوين ( 100 ملغ ) +فنوباربيتون ( 50 ملج ) : يستفاد من هذه المشاركة في معالجةالصرعو الاختلاج العضلي شريطة البدء باستخدامهما معاً وعند الاضطرار لإيقاف أحدهما ينبغي إيقفهما معاً أو تخفيض جرعة الدواء الثاني حيث يوجد هنا تعايش واستفادة مشتركة بين هذه الدواءين فكل منهما ينشط الأنزيمات المستقلبة للآخر .

فنيتوين + مميعات الدم ( ديكومارول ، وارفارين ) يؤدي إلى نقص فعالية مميعات الدم لأن الفنيتوين يحرض الأنزيمات المستقلبة للمميعات الدم لذلك يجب زيادة جرعة مميعات الدم ومراقبة زمن وفعالية البروثرومبين للوصول إلى المستوى المطلوب .

فنيتوين + سلثيام Sulthiam ( مضاد صرع نفسي حركي ) أو الإيزونيازيد ( مضاد سل ) أو PAS ( بارا أمينو ساليسيليك أسيد ) يستخدم أيضاً في معالجة السل أوكلورامفينيكول ( صاد حيوي يستخدم في معالجة الحمى التيفودية فينيل بوتازون مضاد التهابات غير ستيرويدي من مشتقات البيرازولون، يؤدي إلى ظهور التأثيرات السمية للفنيتوين لأن الدواء الثاني يثبط الأنزيمات الضرورية لاستقلاب الفينيتوئين في الميكروزومات الكبدية .

فنيتوين + فالبروات الصوديوم يؤدي إلى ظهور التأثيرات السمية للفنيتوين لأن الفالبروات يتمكن من زحزحة الفنيتوين لأنه أقوى ألفة للارتباط مع بروتينات البلازما لذلك يرتفع مستوى الفنيتوين.

فنيتوين + مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات (نورتربتلين – إيميبرامين ) يؤدي إلى نقص فعالية الفينيتوئين لأن الدواء الثاني يحرض الأنزيمات المستقلبة للفينيتوئين .

فنيتوين + ديجوكسين أو ديجتوكسين يؤدي إلى نقص فعالية الدواء الثاني لأن الفينيتوئين يحرض الأنزيمات الضرورية لاستقلاب الدواء الثاني.

فنيتوين + بريميدون يؤدي إلى زيادة في استقلاب البريميدون وتحوله إلى فينوباربيتون لأنه ينشط الأنزيمات الكبدية الضرورية لتحوله .

فنيتوين + عوامل رافعة لسكر الدم ( ستيرويدات قشرية – مدرات الثيازيد مثل هيدروكلورثيازيد وتحتوي جميعها جذر SO2NH2 – ديازوكسيد Diazoxide خافض للضغط ) يؤدي إلى ارتفاع شديد في سكر الدم لأن الفنيتوين يثبط تحرر الأنسولين من خلايا b في جزر لانگرهانز .

ملاحظة : مركب الديازوكسيد يعطى فقط عن طريق التسريب الوريدي وينتمي كيميائياً إلى مركبات الثيازيد لكنه ليس من مدرات الثيازيد ويتميز بأنه :

خافض للضغط الشرياني بآلية فتح قنوات البوتاسيوم الذي يؤدي إلى تدفق شوارد البوتاسيوم إلى داخل الخلايا العضلية الملساء الأمر الذي يؤدي إلى فرط الاستقطاب يؤدي إلى ارتخاء العضلات الملساء في الأوعية وتوسع الشرايين والأوردة وهبوط الضغط .

رافع لسكر الدم بآلية تثبيط تحرر الأنسولين من خلايا b في جزر لانگرهانز .

فنيتوين + كربامازيبين يؤدي إلى نقص فعالية كربامازيبين لأن فنيتوين ينشط الأنزيمات الضرورية لاستقلاب كاربامازيبين.

فنيتوين + ساليسيلات يؤدي إلى زحزحة فنيتوين رغم أن الساليسيلات متوسطة الارتباط لكن ألفتها عالية للارتباط مع البروتينات.

 الكيمياء

 مخاطية الفم

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

 أمراض المناعة الذاتية

]].

 انظر أيضا

• hydantoins
• fosphenytoin
• mephenytoin
• ethotoin

 الروابط الخارجية

• Medicines for Epilepsy: Dilantin Epilepsy Foundation.
• Remarkable Medicine, a website about the Dreyfus Foundation's work to expand the indications for phenytoin