انزيم تيلومريز

ويظهر الرسم البياني التوضيحي المكون البروتيني للتيلوميريز (hTERT) باللون الرمادي والمكون الرنا (hTR) باللون الأصفر.

Telomerase هوإنزيم الذى يضيف دنا محدد ترتيب يتكرر ("TTAGGG" في كل الفقاريات) الى المستوى 3' في نهايات شرائط ال دنا في مناطق تيلومير , التى توجد في نهايات يوكارايت الصبغيات. التلوميرز تحتوى مادة د نا مكثفة,معطية ثباتا إلى الصبغيات . و الإنزيم هو عكسى ترانسكريبتيز الذى يحمل جزىء الرنا الخاص به الذى يستخدم كنموذج حيث سيجعل التلوميرات قد إستطالت,والتى بدورها تقصر بعد كل دورة إستنساخ. أكتشف إنزيم التلوميريز بواسطة كارول گرايدر و إليزابث بلاكبرن في 1985 في هدبية (فصيل من الهدبيات) تعرف Tetrahymena تتراهايمينا.[1] بالإشتراك مع جاك زوستاك، گرايدر وبلاكبرن قد منحتا 2009 جائزة نوبل في الفسيولوجيا أو الطب لذلك الإكتشاف .</ref>.ويوجد دليل أن هذا التيلوميريزمن أصل ريتروفيرال.[2]ref>http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2009/press.html>

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

التركيب

التكوين البروتينى لتيلوميراز بشرى تم إزاحة الستارعنه عام 2007 وتم تحديده من قبل الدكتور سكوت كوهين وفريقه في طب الاطفال في معهد بحوث في أستراليا.[3] وهي تتألف من اثنين من جزيئات كل من تيلوميريز عكس ترانسكريبتيز (TERT), تيلوميريز رنا (hTR أو TERC) و ديسكرين .[4] النوعين من أنواع الوحدات التحتية من البروتين للإنزيم مشفرة بنوعين مختلفين من الجينات في الجينوم. المنطقة المشفرة للجين الخاص ب TERT هى3396bp, وتتم ترجمتهاإلى بروتين 1131 أحماض أمينية . يتم طى البولى ببتيد مع TERC (451 نيكلوتايدطويل), و هو ليس ترجمت و تبقى بشكل رنا. TERT تمتلك تركيب'mitten' يسمح له بالالتفاف حول الكروموسوم لإضافة واحد يكرر telomere (تيلومير) الذين تقطعت بهم السبل مضيفا تيلومير شريط أحادى يكرر نفسه.

TERT هو تيلوميريز عكس ترانسكريبتيز وهو فئة من الإنزيم الذي يخلق واحد stranded بإستخدام رنا وحيد -stranded كنموذج إنزيمى من الطبقة. (ليست TERT على وجه الخصوص, ولكن الأشكال المنفصلة من الفيروسات) و هى تستخدم من قبل العلماء في هذه العملية البيولوجية الجزيئية عكس ترانسكريبتيز PCR (RT-PCR), الذى يسمح بتخليق العديد من نسخ ال دنا تسلسلية الهدف باستخدام الرنا كنموذج. كما هو موضح بالأعلى, TERT يحمل نموذجه الخاص, TERC.

الصيغة عالية التحديد من التركيب البروتينى الخاص ب Tribolium castaneum أو خنفساء الدقيق الحمراءتحفيز وحدة تحتية للتيلوميريز TERT تم ترجمة شفرتهافى 2008 بواسطة ايمانويل سكوردالاكس وفريقه في معهد ويستار في فيلادلفيا.[5] الشكل التركيبى كشف عن أن البروتين يتكون من أربعة مجالات (TRBD ، أصابع ، والنخيل و السمة المصغرة) ، التي نظمت في تشكيل حلقى يشترك في السمات المشتركة مع ريتروفيرال عكس الترانسكريبتيز ,والرنا الفيروسى بوليميريز و ملتقم البكتيريا الحمض النووي الأسرة B بوليميريز.


الوظيفة

الصورة مجهولة المؤلف تمت إزالتها

باستخدام TERC ، يمكن إضافة ثالثي لمدة ستة نوكليوتيديا تسلسل التكرار ، 5' - TTAGGG (في جميع الفقاريات ، وتسلسل يختلف في الكائنات الحية الأخرى) إلى حبلا 3 'من الكروموزومات. يكرر هذه TTAGGG (مع احتياجاتهم من البروتين مختلف الشركاء ) تسمى تيلوميرز. القالب منطقة TERC هو 3' - CAAUCCCAAUC -- 5 '. بهذه الطريقة ، يمكن للتيلوميراز ربط النيوكليوتيدات القليلة الأولى من القالب إلى تسلسل تيلومير الماضي على الصبغي ، إضافة جديدة tتيلومير يتكرر (5' - GGTTAG - 3 ') في تسلسل ، ويترك ، ويعيد تنظيم 3' الجديدة نهاية التيلومير إلى القالب النموذج ، وتكرار هذه العملية. (للحصول على توضيح عن سبب هذا استطالة ضروري انظر Telomere تقصير.)

الآثار السريرية

الشيخوخة أو التقدم في العمر

إنزيم تيلومريز يسمح يإستبدال قطع قصيرة من الحمض النووي المعروف باسم تيلومير ، والتي هي على خلاف ذلك فقدت عندما تنقسم الخلية عبر الانقسام الفتيلي أو الإنقسام الثنائى. ففى الظروف العادية , من دون وجود تيلوميراز ، إذا الخلية إنقسمت بشكل متكرر ، في بعض نقطة جميع ذرية سوف تصل إلى Hayflick limit أو الحد الذى ستتوقف فيه الخلية عن الإنقسام بعد وصول التيلوميريز إلى مايسمى بالطول الحرج. مع وجود تيلوميراز, كل خلية منقسمة يمكن ان تستبدل الشدرة المفقودة من الحمض النووي ، وأية خلية واحدة ثم يمكن أن تنقسم بطريقة غير محدودة (يعنى تعمر طويلا قبل توقفها عن الإ^نقسام).في حين أن خاصيةالنمو غير المحدودة تلك قد أثرت في العديد من الباحثين ، متوخين الحذر في ما يبرره في إستغلال هذه الخاصية ، وهذا بالضبط نفس النمو غير المحدود هو الخطوة الحاسمة في تمكين النمو السرطاني.

و الخلايا الجذعية الجنينية تظهر التيلوميراز ، مما يسمح لهم بالإنقسام مرارا وتكرارا و من خلية واحدة. وفي البالغين ، تيلوميراز يعبر عنه جيدا في الخلايا التي تحتاج إلى إنقسام بانتظام (على سبيل المثال ، في نظام المناعة) ، حيث أن معظم الخلايا الجسدية تظهر ذلك فقط عند مستويات منخفضة جدا في إعتماد دورة الخلية .[بحاجة لمصدر]


مجموعة متنوعة من أعراض الشيخوخة المبكرة ترتبط بتيلوميرز قصيرة.[6] و هذه تشمل متلازمة فيرنر , Ataxia telangiectasia , Bloom syndrome , Fanconi anemia , Nijmegen breakage syndrome , و ataxia وهى فقد التوازن العضلى أو الهيكلى telangiectasia أى اضطراب توسع الشعريات الهيكلى . الجينات التي قد تحورت في هذه الأمراض جميعا أدوار في إصلاح الحمض النووي من التلف ، ودورهم في الحفاظ على دقة طول التيلومير هى نقطة هامة من الإكتشاف. في حين أنه من غير المعروف حاليا إلى أى حد سيؤثر مدى تآكل التيلومير في عملية الشيخوخة الطبيعية ، فالحفاظ على الحامض النووي بصفة عامة وتوليميرات الحمض النووي على وجه التحديد ، قد برزوا جميعا باعتبارهم من اللاعبين الرئيسيين المؤثرين في إحداث الشيخوخة. د.مايكل فوسيل قد إقترح فىan interview أن علاجات التوليميريز لايمكن إستعمالها فقط لمكافحة السرطان ولكن أيضا للإلتفاف حول التقدم في العمر أو الشيخوخة البشرية, وإطالة عمر الإنسان بفعالية. انه يعتقد ان التجارب على الانسان من إنزيم التيلوميراز هى من العلاجات القائمة على أساس تمديد العمر سيحدث في غضون السنوات ال 10 المقبلة. هذا الجدول الزمني مهم لأنه يتزامن مع سحب مواليد القرن العشرين في الولايات المتحدة و أوروبا.[بحاجة لمصدر]

بعض التجارب التي أثارت تساؤلات حول ما إذا كان التيلوميراز يمكن استخدامه كعامل مضاد للشيخوخة والعلاج ، وهي حقيقة ان الفئران مع زيادة مستوياتها من التيلوميراز ستكون أكثر تعرضا للإصابة بالسرطان ، وبالتالي لا تعيش لفترات أطول. بالإضافة إلى ذلك ، على الرغم من أن بعض أعراض الشيخوخة المبكرة قد إرتبطت مع تقصير التيلومير والفئران دون تيلوميراز تكون نشطة ولا يبدو أنها تعاني من الشيخوخة المبكرة. تيلوميراز كما تفضل tumorogenesis ، مما أدى إلى تساؤلات حول قدرتها على مكافحة الشيخوخة .[7] من جهة أخرى ، أظهرت الدراسة أن تفعيل تيلوميراز في الفئران المقاومة للسرطان من زيادة التعبير للحفاز الوحيد أدى إلى تمديد عمر.[8] لا تزال الإمكانات لتفعيل التيلوميراز تزيد من المساهمة في تطور السرطان.

منذ عام 2007 ، ومركبات عديدة قد اكتشف تتسبب في جعل الخلايا الجسمية تعبر عن مستويات أعلى من تيلوميراز أكبر من المعتاد. في نيسان / أبريل 2007 ، شركة جيرون كوربوريشن المرخص لها نيويورك مقرا للشركة TA Sciences لإجراء التجارب على الانسان على جزيء يسمى TA-65, و هو مشتق من استراغالوس بروبنكيس, الذي يقوم باالدور المنشط للتيلوميراز.[9] في نوفمبر2007, Sierra Sciences أعلنت أنهم اكتشفوا مركب يدعى C0057684 التي تسببت في التعبير عن مستويات أعلى من المعتاد لمستوى تيلوميراز في الخلايا الجسمية[10] و فى, 2009, أعلنت أنها عثرت على 62 مركبات الإضافية التي تسبب تنشيط التيلوميراز .[11]

التيلومير الغامضة

الكروموسومات تحتوي خريطةالشفرة الوراثية(الجينوم) في جزيئات الحمض النووي. كما لاحظت ذلك في وقت مبكر فى1930 ، هيرمان مولر (جائزة نوبل 1946) و باربرا ماكلينتوك (جائزة نوبل 1983) أن الأجسام في نهايات الكروموسومات ،وتدعى تيلوميرز ، فيما يبدو لمنع الكروموزومات من الالتصاق بعضها البعض. انهم يشتبهون في أن تيلوميرز يمكن أن يكون لها دورا وقائيا ، ولكن كيف تعمل ظلت لغزا.

وعندما بدأ العلماء يفهمون كيفية نسخ الجينات ، في 1950 ،فإن مشكلة أخرى قدمت نفسها. حين توشك الخلية على الانقسام ، من جزيئات الحمض النووي ، والتي تحتوي على القواعد الأربع التي تشكل الشفرة الجينية ، يتم نسخها ، قاعدة بعد قاعدة ، عن طريق أنزيم الحمض النووي بوليمريز. ومع ذلك ، في واحدة من شقين الحمض النووي ، وجود مشكلة فإن واحدة من شرائط الدنا في النهاية من الشريط لا يمكن نسخها. ولذلك ، ينبغي أن يتم تقصير الكروموزومات في كل مرة تنقسم فيها الخلية -- ولكن في الواقع هذا ليس الحال عادة (الشكل رقم 1).

كل هذه المشاكل تم حلها عندما إكتشف حائزوا الجائزة لهذا العام 2009,إكتشفوا الإنزيم الذي يساعد على نسخ نهايات الشريط الوراثى الذى يؤدى عدم نسخه إلى تقصير الشريط الوراثى مؤديا إلى عوارض التقدم في العمر والشيخوخة لدى الكائن الحى.

تيلوميرالحمض النووي يحمي الكروموسومات

في المرحلة المبكرة من حياتها المهنية البحثية ، فإن إليزابيث بلاكبيرن قامت بمسح التسلسل في الحمض النووي, عند دراسة الكروموسومات من Tetrahymena تتراهيمينا، و هو كائن أحادي الخلية لديه أهداب ، وتعرفت على سلسلة الحمض النووي التي كانت قد تكررت عدة مرات في نهايات الكروموسومات. ولكن كانت وظيفة هذا التسلسل ، CCCCAA ، غير مفهومة. وفي الوقت نفسه ، كان جاك زوستاك قد أبدى ملاحظة مفادها أن جزيء الحمض النووي الخطي، وهو نوع من minichromosome مينى كروموسوم، سرعان ما تدهور عندما أدخلت خلاياه في خلايا الخميرة.

قدمت إليزابيث بلاكبيرن نتائجها في مؤتمر عقد في عام 1980. وقد تمسكوا بإهتمام جاك زوستاك بالأمر وكان هو وبلاكبيرن قد قررا إجراء التجربة التي من شأنها أن تعبر الحدود بين أنواع بعيدة جدا (الشكل 2). من الحمض النووي للتتراهيمينا ،فإن بلاكبيرن قامت بعزل تسلسل CCCCAA. زوستاك قرن (أضاف)ذلك التسلسل إلى المينى كروموسوم بالإضافة إلى أنها minichromosomes ووضعها من جديد في خلايا الخميرة. النتائج ، التي نشرت في عام 1982, مثلت صدمة -فالتيلومير تسلسل الحمض النووى, حمى المينى كروموسوم من التدهور. حيث أن تيلومير دنا من الكائن الحى Tetrahymena تتراهيمينا , قام بحماية الكروموسومات, بطريقة جديدة تماما ,الخميرة ، وذلك يدل على وجود آلية أساسية غير مفهومة في السابق. في وقت لاحق ، أصبح واضحا أن تيلومير الحمض النووي مع تسلسله المميز سمة موجودة في معظم النباتات والحيوانات ، من الاميبا إلى الرجل.

التيلوميرز وتأخير شيخوخة الخلايا

بدأ العلماء الآن للتحقيق في ما هي الأدوار التي يمكن أن تقوم به التيلوميرات في الخلية. زوستاك حدد مجموعة خلايا الخميرة مع الطفرات التي أدت إلى تقليص تدريجي للتيلوميرز. وصارت هذه الخلايا في حالة سيئة وتوقفت في نهاية المطاف عن الإنقسام بلاكبيرن ومساعديها أحدثوا طفرات في الرنا للتيلوميرات لاحظوا آثار مماثلة في تتراهيمينا. في كلتا الحالتين ، وهذا أدى إلى الشيخوخة المبكرة الخلوية -ومن ثم- الشيخوخة. في المقابل ، التيلوميرات الوظيفية بدلا من ذلك تمنع الأضرار الكروموسومية وتؤخر الشيخوخة الخلوية. في وقت لاحق ، جريدر ومجموعته أظهرواأن الشيخوخة في الخلايا البشرية هى أيضا يمكن تأخيرها بإستخدام التيلوميريز . وكان البحث في هذا المجال قد صار مكثفا وأنه من المعروف الآن أن تسلسل الحامض النووي في التيلومير تجذب البروتينات التي تشكل الغطاء الواقي حول النهايات الهشة للشريط في الحمض النووي.


السرطان

When cells are approaching the Hayflick limit in cell cultures, the time to senescence can be extended by the inactivation of the tumor suppressor proteins - TP53 and Retinoblastoma protein (pRb)[بحاجة لمصدر]. Cells that have been so-altered will eventually undergo an event termed a "crisis" when the majority of the cells in the culture die. Sometimes, a cell does not stop dividing once it reaches crisis. In a typical situation, the telomeres are lost[بحاجة لمصدر], and the integrity of the chromosomes declines with every subsequent cell division. Exposed chromosome ends are interpreted as double-stranded breaks (DSB) in DNA; such damage is usually repaired by reattaching (religating) the broken ends together. When the cell does this due to telomere-shortening, the ends of different chromosomes can be attached together. This temporarily solves the problem of lacking telomeres; but, during anaphase of cell division, the fused chromosomes are randomly ripped apart, causing many mutations and chromosomal abnormalities. As this process continues, the cell's genome becomes unstable. Eventually, either sufficient damage will be done to the cell's chromosomes such that cell dies (via programmed cell death, apoptosis), or an additional mutation that activates telomerase will take place[بحاجة لمصدر].

With the activation of telomerase, some types of cells and their offspring become immortal, that is, their chromosomes will not become unstable no matter how many cell divisions they undergo (they bypass the Hayflick limit), thus avoiding cell death as long as the conditions for their duplication are met. Many cancer cells are considered 'immortal' because telomerase activity allows them to divide virtually forever, which is why they can form tumors. A good example of cancer cells' immortality is HeLa cells, which have been used in laboratories as a model cell line since 1951. They are indeed immortal - daily production of HeLa cells is estimated at several tons[بحاجة لمصدر] even up to this day.

While this method of modeling human cancer in cell culture is effective and has been used for many years by scientists, it is also very imprecise. The exact changes that allow for the formation of the tumorigenic clones in the above-described experiment are not clear. Scientists have subsequently been able to address this question by the serial introduction of several mutations present in a variety of human cancers. This has led to the elucidation of several combinations of mutations that are sufficient for the formation of tumorigenic cells, in a variety of cell types. While the combination varies depending on the cell type, a common theme is that the following alterations are required: activation of TERT, loss of p53 pathway function, loss of pRb pathway function, activation of the Ras or myc proto-oncogenes, and aberration of the PP2A protein phosphatase[بحاجة لمصدر]. That is to say, the cell has an activated telomerase, eliminating the process of death by chromosome instability or loss, absence of apoptosis-induction pathways, and continued activation of mitosis.

This model of cancer in cell culture accurately describes the role of telomerase in actual human tumors. Telomerase activation has been observed in ~90% of all human tumors,[بحاجة لمصدر] suggesting that the immortality conferred by telomerase plays a key role in cancer development. Of the tumors that have not activated TERT, most have found a separate pathway to maintain telomere length termed ALT (Alternative Lengthening of Telomeres)[بحاجة لمصدر]. The exact mechanism behind telomere maintenance in the ALT pathway has not been elucidated, but likely involves multiple recombination events at the telomere.


. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Additional roles in cancer, heart disease, and a socioeconomic and quality of life aspect

Additional roles for telomerase per work by Elizabeth Blackburn et al., include the upregulation of 70 genes known or suspected in cancers' growth and spread through the body, and the activation of glycolysis, which enables cancer cells to rapidly use sugar to facilitate their programmed growth rate.(roughly the growth rate of a fetus)

E. V. Gostjeva et al. (MIT) recently imaged colon cancer stem cells and compared them to fetal colon stem cells trying to make a new colon; they were the same.[بحاجة لمصدر]

Elizabeth Blackburn et al. UCSF has shown work that reveals that mothers caring for their very sick children have shorter telomeres when they report that their emotional stress is at the greatest point. She also found telomerase active at the site of blockages in coronary artery tissue. This could be why heart attacks can come on so suddenly: Telomerase is driving the growth of the blockage.

Other work has shown that the poor of society have shorter telomeres than the rich.[12] Short telomeres can lead to telomeric crisis and the initiation of cancer if many other conditions are also met, or so the discussion goes at this point.[بحاجة لمصدر]

Blackburn and the two other co-discoverers of telomerase won the Lasker Award (2006), and the Nobel Prize (2009) for the discovery of telomerase and subsequent work on telomerase. Blackburn also won the 2006 Gruber Genetics Prize for same.

دوره في الأمراض البشرية الأخرى

Mutations in TERT have been implicated in predisposing patients to aplastic anemia, a disorder in which the bone marrow fails to produce blood cells, in 2005.[13]

Cri du chat Syndrome (CdCS) is a complex disorder involving the loss of the distal portion of the short arm of chromosome 5. TERT is located in the deleted region, and loss of one copy of TERT has been suggested as a cause or contributing factor of this disease.[14]

Dyskeratosis congenita (DC) is a disease of the bone marrow that can be caused by a mutation in the telomerase RNA subunit, TERC. Mutation of TERC accounts for only 5% of all cases, and, when DC occurs by this mutation, it is inherited as an autosomal dominant disorder. Mutations in the gene Dyskerin (DKC1) account for about 35% of DC cases, and, in this case, the inheritance pattern is X-linked-recessive.

Patients with DC have severe bone marrow failure manifesting as abnormal skin pigmentation, leucoplakia (a white thickening of the oral mucosa), and nail dystophy, as well as a variety of other symptoms. Individuals with either TERC or DKC1 mutations have shorter telomeres and defective telomerase activity in vitro than other individuals of the same age.[15]

There has also been one family in which autosomal dominant DC has been linked to a heterozygous mutation in TERT.[16] These patients also exhibited an increased rate of telomere-shortening, and genetic anticipation (i.e., the DC phenotype worsened with each generation).

Telomerase as a potential drug target

Cancer is a very difficult disease to fight because the immune system has trouble recognizing it, and cancer cells are immortal; they will always continue dividing. Because telomerase is necessary for the immortality of so many cancer types, it is thought to be a potential drug target. If a drug can be used to turn off telomerase in cancer cells, the above process of telomere-shortening will resume—telomere length will be lost as the cells continue to divide, mutations will occur, and cell stability will decrease. Experimental drug and vaccine therapies targeting active telomerase have been tested in mouse models, and some have now entered early clinical trials. Geron Corporation is currently conducting four human clinical trials involving telomerase inhibition and telomerase vaccination. Merck, as a licensee of Geron, has recent approval of an IND for one vaccine type. The vaccine platform is being tested (and now jointly with Merck) using three different approaches. One vaccine is adenovirus/plasmid based (Merck IND). The second is an autologous dendritic cell based vaccine (GRNVAC1), formerly called TVAX when tested in Phase I clinical trials in Prostate Cancer, and it showed significant PSA doubling times as well as T-cell response. Geron's embryonic stem cell derived dendritic cell vaccine targeting telomerase is the third approach and is currently at the pre-clinical stage. These vaccine methods attempt to teach the human immune system to attack cancer cells expressing telomerase. Geron's telomerase inhibitor drug (GRN163L) attempts to stop cancer cell proliferation by inhibiting telomerase and it is in three separate early stage human clinical trials. Indeed, telomerase inhibition in many types of cancer cells grown in culture has led to the massive death of the cell population. However, a variety of caveats, including the presence of the ALT pathway,[17] complicate such therapies. Some have reported ALT methods of telomere maintenance and storage of DNA in cancer stem cells, however Geron claims to have killed cancer stem cells with their telomerase inhibitor GRN163L at Johns Hopkins. GRN163L binds directly to the RNA template of telomerase. Even a mutation of the RNA template of telomerase would render the telomerase unable to extend telomeres, and therefore not be able to grant replicative immortality to cancer, not allow glycolysis to be inititated, and not upregulate Blackburn's 70 cancer genes. Since Blackburn has shown that most of the harmful cancer-related effects of telomerase are dependent on an intact RNA template, it seems a very worthwhile target for drug development. If indeed some cancer stem cells use an alternative method of telomere maintenance, it should be noted that they are still killed when the RNA template of telomerase is blocked. According to Blackburn's opinion at most of her lectures, it is a big mistake to think that telomerase is involved with only extending telomeres. Stopping glycolysis in cancer stem cells and preventing the upregulation of 70 bad genes is probably what is killing cancer stem cells if they are using alternative methods.

انظر أيضاً

الهامش

  1. ^ Greider, C.W. & Blackburn, E.H. (1985). "Identification of a specific telomere terminal transferase activity in Tetrahymena extracts". Cell. 43 (2 Pt 1): 405–413. doi:10.1016/0092-8674(85)90170-9. PMID 3907856.{{cite journal}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  2. ^ Witzany, G. (2008). "The Viral Origins of Telomeres and Telomerases and their Important Role in Eukaryogenesis and Genome Maintenance". Biosemiotics. 1: 191–206. doi:10.1007/s12304-008-9018-.
  3. ^ Scott B. Cohen, Mark E. Graham, George O. Lovrecz, Nicolai Bache, Phillip J. Robinson, Roger R. Reddel (2007). "Protein composition of catalytically active human telomerase from immortal cells". Science. 315 (5820): 1850-3. doi:10.1126/science.1138596. PMID 17395830. {{cite journal}}: More than one of |pages= and |page= specified (help); Unknown parameter |month= ignored (help)CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  4. ^ Cohen S, Graham M, Lovrecz G, Bache N, Robinson P, Reddel R (2007). "Protein composition of catalytically active human telomerase from immortal cells". Science. 315 (5820): 1850–3. doi:10.1126/science.1138596. PMID 17395830.{{cite journal}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  5. ^ Gillis, A. J.; Schuller, A. P. & Skordalakes, E. (2008), "Structure of the Tribolium castaneum telomerase catalytic subunit TERT", Nature 455 (7213): 633–637, doi:10.1038/nature07283 
  6. ^ بلاسكو MA. التوليميرات و الأمراض البشرية : الشيخوخة, السرطان, و ما وراء تلك الأمراض. Nat Rev Genet. 2005 أغسطس;6(8):611-22. PMID 16136653
  7. ^ de Magalhaes JP, Toussain O. Telomeres and telomerase: a modern fountain of youth? Rejuvenation Res. 2004 Summer;7(2):126-33 PMID 15312299
  8. ^ Tomás-Loba A, Flores I, Fernández-Marcos PJ, Cayuela ML, Maraver A, Tejera A, Borrás C, Matheu A, Klatt P, Flores JM, Viña J, Serrano M, Blasco MA. Telomerase reverse transcriptase delays aging in cancer-resistant mice. Cell. 2008 Nov 14;135(4):609-22 PMID 19013273
  9. ^ PR Newswire (2007). New Product Scientifically Battles Aging at the Cellular Level-Exclusively licensed from the Geron Corporation, TA-65 is the world's first Telomerase Activator. Life Extension Magazine.
  10. ^ Tanglao, Shawna; et al. (2008). The Discovery of C0057684, a Telomerase Activity Inducing Compound. The Methuselah Foundation. {{cite book}}: Explicit use of et al. in: |author= (help)
  11. ^ Sierra Sciences (2009). Cure Aging or Die Trying. http://www.sierrasci.com. {{cite book}}: External link in |publisher= (help)
  12. ^ Reuters (2006-07-21), "The poor age faster than the rich: study", Sydney Morning Herald, http://www.smh.com.au/news/World/The-poor-age-faster-than-the-rich-study/2006/07/21/1153166552145.html 
  13. ^ Yamaguchi, H.; Calado, R. T.; Ly, H.; Kajigaya, S.; Baerlocher, G. M.; Chanock, S. J.; Lansdorp, P. M. & Young, N. S. (2005), "Mutations in TERT, the gene for telomerase reverse transcriptase, in aplastic anemia", New England Journal of Medicine 352 (14): 1413–1424, doi:10.1056/NEJMoa042980, PMID 15814878 
  14. ^ Zhang, A.; Zheng, C.; Hou, M.; Lindvall, C.; Li, K. J.; Erlandsson, F.; Bjorkholm, M.; Gruber, A.; et al. (2003), "Deletion of the telomerase reverse transcriptase gene and haploinsufficiency of telomere maintenance in Cri du chat syndrome", The American Journal of Human Genetics 72 (4): 940–948, doi:10.1086/374565, PMID 12629597 
  15. ^ Marrone, A.; Walne, A. & Dokal, I. (2005), "Dyskeratosis congenita: telomerase, telomeres and anticipation", Current Opinion in Genetics & Development 15 (3): 249–257, doi:10.1016/j.gde.2005.04.004, PMID 15917199 
  16. ^ Armanios, M.; Chen, J. L.; Chang, Y. P.; Brodsky, R. A.; Hawkins, A.; Griffin, C. A.; Eshleman, J. R.; Cohen, A. R.; et al. (2005), "Haploinsufficiency of telomerase reverse transcriptase leads to anticipation in autosomal dominant dyskeratosis congenita", PNAS 102 (44): 15960–15964, doi:10.1073/pnas.0508124102, PMID 16247010 
  17. ^ Free text.png Bryan TM, Englezou A, Gupta J, Bacchetti S, Reddel RR. Telomere elongation in immortal human cells without detectable telomerase activity. EMBO J. 1995 Sep 1;14(17):4240-8. PMID 7556065

وصلات خارجية

قالب:Kinases قالب:Ribonucleoproteins

تمّ الاسترجاع من "https://www.marefa.org/w/index.php?title=انزيم_تيلومريز&oldid=1724527"