الثيازيدات

Benzothiadiazine, the parent structure of this class of molecules

Chlorothiazide, the first thiazide drug

ثيازيد (Thiazide ؛ /ˈθaɪəzaɪd/ ) هو دواء مدر للبول معتدل النجاعة. تفيد مدرات البول ولاسيما الثيازيدات كخافضات لضغط الدم . إذ تسبب فقداناً أولياً للصوديوم مع تقلص مواز في حجم الدم والسوائل خارج الخلية . قد يصل هذا التأثير حتى 10 % من الصوديوم الإجمالي في الجسم ولكنه لا يدوم . وأما بعد عدة أشهر من المعالجة، فإن التأثير الرئيسي الخافض لضغط الدم يعکس نقص استجابة الأوعية المقاومة تجاه مضيقات الأوعية الداخلية المنشأ، ولاسيما النور أدرينالين وقد يكون التحسس هذا نتيجة نفاد depletion الصوديوم.

وتعد الثيازيدات عموما أكثر فعالية من مدرات البول العروية Loop Diuretics كعوامل خافضة لضغط الدم، وتوحي البينة بأن الثيازيدات تمتلك فعلاً مستقلاً على قناة أيونية غير مستعرفة في أغشية الخلية العضلية الملساء الوعائية . ويتأخر تأثيرها الأعظمي على ضغط الدم لعدة أسابيع ويفضل إضافة أدوية أخرى بعد ذلك . لقد أدت التأثيرات الاستقلابية الطائرة للثيازيدات على بوتاسيوم المصلوشحوم الدم وعلى تحمل الگلوكوز واستقلاب حمض البول إلى اقتراح الاستبدال بأدوية أحدث لا تمتلك هذه التأثيرات. ولقد تبين الآن أن الجرعات العالية من الثيازيدات كانت قد استعملت في الماضي كانت غير ضرورية، وتبين أن الجرعات المنخفضة من البندروفلوراید (بندروفلوميثازيد) 1.25 - 2.5 ميلي غرام / يوم أو أقل، أو (هیدرو کلورثيازيد 12.5 - 25 ميلي غرام)، كلاهما فعالة وجيدة التحمل.

وتعد كذلك من العوامل الخافضة لضغط الدم الأرخص المتوافرة عالمياً، وقد أثبتت العديد من التجارب بأنها فعالة جداً في الوقاية من المضاعفات الرئيسية لفرط ضغط الدم، واحتشاء عضلة القلب والسكتة.

إن ميزة إنقاص الإفراغ الكلوي للكالسيوم المحرض بالثيازيدات قد ينقص بالمعالجة المديدة من حدوث كسور الورك Hip fractures عند المرضى المسنين وينفع النساء المصابات بتخلخل العظم التالي للإياس.

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

 الأدوية المدرة للبول

الأدوية المدرة للبول Diuretic drugs، الدر البولي هو أي مادة تزيد من إفراغ البول والذوائب.

يتضمن هذا التعريف الواسع مواد غير شائعة ويعتقد بأنها مدرات بولية مثل الماءwater.

يجب على الدر البولي لكي يكون مفيداً من الناحية العلاجية أن يزيد مخرج الصوديوم بالإضافة للماء، حيث تكون الدرات البولية مطلوبة لنزع سوائل الوذمة المؤلفة من الماء والذوائب solutes التي يكون فيها الصوديوم هاماً جداً.

تعد مدرات البول من بين الأدوية الشائعة المستعملة، ربما بسبب الميزات التطورية لاحتباس الصوديوم التي جعلت جمهرة المسنين بدون آليات مفقدة للملح للحصول على الفعالية.

ينتج الجسم في كل يوم 180 لتراً من الرشاحة الكبيبية التي تعدل من خلال مرورها في النبيبات الكلوية ليظهر 1.5 لتر من البول. لذا فإن إنقاص 1% من عودة امتصاص السائل النبيبي سوف يضاعف نتاج البول.

تمتلك الأدوية التي تؤثر على النبيب الكلوي نطاقاً جديراً بالحسبان لتبدل من توازن السوائل والكهارل.

تعد الأنيونات Anions العضوية أكثر المدرات المفيدة سريرياً، إذ تنتقل مباشرةً من الدم إلى السائل النبيبي.

يصف المختصر التالي وظيفة النبيب الكلوي مع مرجعية خاصة لنقل الصوديوم والذي سوف يساعد في شرح مكان فعل الأدوية المدرة للبول وأسلوب ذلك.

 دواعي استعمال المدرات البولية

• حالات الوذمة المترافقة مع تحميل مفرط من الصوديوم، كما في المرض القلبي، أو الكلوي، أو الكبدي، وأيضاً في الوذمة بدون تحميل مفرط من الصوديوم مثل الوذمة التالية لاحتشاء عضلة القلب. إن الوذمة قد تكون موضعة كما في الوذمة الوعائية في الوجه، والعنق، وحول الكاحلين التالية لمحصرات قنوات الكالسيوم، أو الناتجة عن انخفاض ألبومين الپلازما، أو التوقف عند المسنين. لاتستطب المدرات البولية في أي من هذه الحالات.

• فرط ضغط الدم: بإنقاص الحجم داخل الوعاء، وآليات أخرى محتملة أيضاً، مثل إنقاص الحساسية لتضيق الأوعية النور أدريني.

• فرط كالسيوم الدم: ينقص الفوروسيميد من عود امتصاص الكالسيوم في الطرف الصاعد من عروة هنلي. وقد يستعمل هذا الفعل للإنقاص الإسعافي من كالسيوم الپلازما المرتفع بالإضافة إلى الإمهاء والإجراءات الأخرى.

• فرط كالسيوم البول المجهول: السبب الشائع للداء الحصوي الكلوي، قد ينقص بالمدرات البولية الثيازيدية.

• متلازمة الإفراز غير الملائم للهورمون المضاد لإدرار البول: قد تعالج بالفوروسيميد عند وجود خطر من تحميل مفرط حجمي.

• قد تستجيب البوالة التفهة الكلوية المنشأ على نحو متناقض للالمدرات البولية التي من خلال تقلص الحجم الوعائي تزيد امتصاص عود الملح والماء في النبيب الداني؛ لذا تنقص من حجم البول.

 آلية عمل الثيازيدات

تخمد الثيازيدات امتصاص الصوديوم الذي يكون دانياً إلى ناحية تبادل الصوديوم - الپوتاسيوم. تزيد هذه الأدوية من إفراغ الپوتاسيوم إلى مدى هام. تخفض الثيازيدات ضغط الدم على نحو بدئي؛ نتيجة لإنقاص الحجم داخل الوعاء. وعلى نحو مزمن بإنقاص المقاومة الوعائية المحيطية. يترافق الأخير مع تناقص استجابة العضلات الملساء الوعائية للنورأدرينالين، قد تمتلك أيضاً فعلاً مباشراً على أغشية العضلات الملساء الوعائية بفعلها على قناة أيونية لم تستعرف بعد.

 النجاعة المعتدلة

تسبب عائلة الثيازيد التي تتضمن البندروفلوازيد (بندروفلوميثيازيد)، والكلورتاليدون، الكلوباميد، الإندامابيد، الميفروسيميد، الميتولازون، والزيپاميد إفراغ 5-10% من صوديوم التحميل المرتشح.

إن زيادة الجرعة قليلاً، لاينتج عنها إدرار بولي إضافي؛ لأنها تمتلك سقفاً منخفضاً من التأثير. تميل مثل هذه الأدوية لعدم الفعالية عندما ينخفض معدل الترشيح الكبيبي لأقل من 20 مليلتر/الدقيقة (عدا الميتولازون).

 الاستعمالات

تستعمل الثيازيدات في الفشل القلبي الخفيف، وفرط ضغط الدم الخفيف أو في الدرجة الوخيمة من فرط ضغط الدم بالمشاركة مع الأدوية الأخرى.

 الحرائك الدوائية

تعد الثيازيدات عموماً ذات امتصاص جيد عند إعطائها فموياً، ويبدأ فعلها خلال ساعة. توجد العديد من المشتقات التي تختلف فيما بينها ولاسيما بمدة الفعل. تطرح المشتقات الذوابة نسبياً في الماء بسرعة كبيرة، وتتضمن السايكلوپينثيازيد، الكلوروثيازيد، والهيدروكلوروثيازيد. ويحدث تأثيرها الذروي خلال 4-6 ساعات، وتطرح خلال 10-12 ساعة. تطرح دون تبدل في البول، ويسهم الإفراز الفاعل في النبيب الكلوي الداني في تصفيتها الكلوية العالية، وعمرها النصفي أقل من 4 ساعات.

تتوزع الأفراد الذوابة نسبياً بالشحميات، مثل پوليثيازيد، هيدروفلوميثيازيد بسرعة أكبر في أنسجة الجسم وتفعل حتى 24 ساعة. يمكن أن يكون هذا مكروهاً إذا استعمل الدواء من أجل إدرار البول، على الرغم من أنه مفيد في فرط ضغط الدم. لاتعد الثيازيدات (باستثناء الميتولازون) فعالة عندما تكون الوظيفة الكلوية مختلة باعتدال؛ لأنها لاترشح بتركيز كاف لتثبيط النقل المشترك لكلوريد الصوديوم NCCT.

 التأثيرات الضائرة

• تحدث أطفاح (أحياناً تحسس ضوئي).
• قلة الصفيحات، وندرة المحببات.
• تسبب المعالجة بالأدوية ذات النمط الثيازيدي زيادة في إجمالي كوليستيرول المصل، لكن هذه الزيادة لاتتجاوز 5% بالاستعمال المديد وحتى بالجرعات العالية.

إن الأسئلة حول ملائمة استعمال هذه الأدوية في فرط ضغط الدم الخفيف، الذي يكون فيه مرض القلب الإقفاري مضاعفة شائعة، قد بينت معدلات نجاح مثبتة في المقارنات ذات النتيجة المعشاة.

 بندروفلوازيد

بندروفلوازيد (بندروفلوميتايزيد) يعد دواءً مقبولاً للاستعمال الروتيني. إن الجرعة الفموية ذات التأثير المدر للبول هي 5-10 ملي غرام. وعادة ما تدوم 12 ساعة، ولذا يجب أن تعطى في الصباح. يمكن إعطاؤها يومياً وعدة أيام (مثلا: 3 أيام إسبوعاياً).

تعطى 1.5 - 2.5 ملغم يومياً كخافض لضغط الدم. في غياب الإدرار البولي يعد نفاذ الپوتاسيوم غير شائع سريرياً. ولكن يجب فحص تركيز الپوتاسيوم الپلازمي عند المجموعات ذوي التعرض المحتمل مثل المسنين.

الهيدروكلوروثيازيد يعد بديلاً مقبولاً. تتضمن الأدوية الأخرى في هذه المجموعة:

• البينثيازيد.
• الكلوروثيازيد.
• السيكلوبينثيازيد.
• الهيدروفلومثيازيد.
• الپوليثيازيد.

 المدرات البولية المتعلقة بالثيازيدات

يتشارك العديد من المركبات - على الرغم من أنها ليست ثيازيدات- في التشابه البنيوي مع الثيازيدات، وربما تفعل في المقر نفسه مع الكليون Nephron؛ لذا فهي ذات نجاعة علاجية معتدلة. إجمالاً، تمتلك هذه المواد مدة فعل أطول. تستعمل في الوذمة، وفي فرط ضغط الدم وتكون شاكلة تأثيراتها الضائرة شبيهة بالثيازيدات.

• الكلورتا ليدون: يفعل حتى 48-72 ساعة كجرعة واحدة فموية.

• الإنداپاميد: ذو علاقة بنيوية مع الكلورتاليدون، ولكنه يخفض ضغط الدم بحرعات دُوين (تحت) مدرة للبول، ربما بتبديل تدفق الكالسيوم في العضلات الملساء الوعائية. تمتلك تأثيراً ظاهرياً قليلاً على إفراز الپوتاسيوم، الگلوكوز، وحمض اليوريك.

• الميتالازون: يكون فعالاً عندما تكون وظيفة الكلية عليلة. يعزز إدار البول المفرز بالفوروسيميد، ويمكن أن تكون هذه التوليفة فعالة في الوذمة المقاومة، حيث تقدم للمريض الفاقد للسوائل، والكهارل المراقبة الحريصة.

• الزيپاميد: له علاقة بنيوية بالكلورتاليدون، والفوروسيميد، يحرض إدرار البول لحوالي 12 ساعة فيكون بذلك أسرع من الثيازيدات مما قد يزعج المسنين.

 المراجع

• P.N. Bennett, M.J. Brown: Clinical Pharmacology, 9th edition 2007.