سيروليمس

سيروليمس
البيانات السريرية
License data	EU EMA: by INN; US FDA: Sirolimus;
فئة السلامة; أثناء الحمل	AU: C ; ;
مسارات; الدواء	Oral
رمز ATC	L04AA10 (WHO) ;
الحالة القانونية
الحالة القانونية	US: ℞-only ;
بيانات الحركية الدوائية
التوافر الحيوي	20%, less after eating food rich in fat
ارتباط الپروتين	92%
الأيض	Hepatic
Elimination half-life	57–63 hours
الإخراج	Mostly faecal
المعرفات
	IUPAC name (3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,; 26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,; 27,32,33,34,34a-hexadecahydro-9,27-dihydroxy-3-; [(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]-; 1-methylethyl]-10,21-dimethoxy-6,8,12,14,20,26-; hexamethyl-23,27-epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]-; oxaazacyclohentriacontine-1,5,11,28,29; (4H,6H,31H)-pentone;
رقم CAS	53123-88-9 ;
PubChem CID	5284616;
DrugBank	APRD00178 ;
ChemSpider	10482078 ;
UNII	W36ZG6FT64;
KEGG	D00753 ;
ChEBI	CHEBI:9168 ;
ChEMBL	CHEMBL413 ;
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID5023582 ;
ECHA InfoCard	100.107.147
Chemical and physical data
التركيب	C51H79NO13
الكتلة المولية	914.172 g/mol
3D model (JSmol)	Interactive image;
	SMILES O[C@@H]1CC[C@H](C[C@H]1OC)C[C@@H](C)[C@@H]4CC(=O)[C@H](C)/C=C(\C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C(=O)[C@H](C)C[C@H](C)\C=C\C=C\C=C(/C)[C@@H](OC)C[C@@H]2CC[C@@H](C)[C@@](O)(O2)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@H]3C(=O)O4;
	InChI InChI=1S/C51H79NO13/c1-30-16-12-11-13-17-31(2)42(61-8)28-38-21-19-36(7)51(60,65-38)48(57)49(58)52-23-15-14-18-39(52)50(59)64-43(33(4)26-37-20-22-40(53)44(27-37)62-9)29-41(54)32(3)25-35(6)46(56)47(63-10)45(55)34(5)24-30/h11-13,16-17,25,30,32-34,36-40,42-44,46-47,53,56,60H,14-15,18-24,26-29H2,1-10H3/b13-11+,16-12+,31-17+,35-25+/t30-,32-,33-,34-,36-,37+,38+,39+,40-,42+,43+,44-,46-,47+,51-/m1/s1 ; Key:QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N ;
	(what is this?) (verify)

سيروليمـَس (INN/USAN), ويعرف أيضا بالإسم راپاميسينrapamycin, وهو يصنف عقار مضاد للمناعة يستخدم لمنع رفض الأعضاء في عمليات زرع الأعضاء ; وهو مفيد بصفة خاصة في عمليات زرع الكلي .وهو يمنع تفعيل الخلايا التائية و خلايا بى بإحباط إستجابتها إلى انترلوكين-2 (آإل-2).

و كماكرولايد فقد أكتشف سيروليماس أولا كناتج بكتيرى لبكتيريا ستربتومايسيس هيجروسكوبيكيس في عينة من التربة من جزيرة إيستر^[1] — وهى جزيرة معروفة أيضا بإسم رابا نوي، ومن هنا جاءت التسميه.^[2] .ويتم تسويقه تحت الاسم التجاري Rapamune من وايث. وقد طور سيروليماس أصلا باعتباره عامل مضاد للفطريات .ومع ذلك ، تم التخلي عن هذا الاستخدام عندما أكتشف أنه يمتلك خصائص قوية مضادة للمناعة وخصائص antiproliferative أنتيبروليفرتيف. ومنذ ذلك الحين أظهر صفات تشكل إطالة لأعمار الفئران.وربما يكون من المفيد أيضا في علاج بعض الأمراض السرطانية.

مقالة مفصلة: مسار جديد لإطالة العمر

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

نظرية العمل

وخلافا لبعض الأدوية النى تحمل أسماء متشابهة ك tacrolimus تاكروليماس ,فإن سيروليماس ليس مثبط الكالسينيورين (calcineurin) , ولكن له تأثيرا مماثلا لقمع الجهاز المناعي. سيروليماس يثبط الإستجابة إلى انترلوكين-2 (آإل-2), وبالتالى يمنع تفعيل الخلايا التائية و خلايا پى. على عكس , تاكروليماس الذى يثبط إفراز آإل-2.

طريقة عمل sirolimus هو ربط cytosolic بروتين السيتوسولFK-البروتين الرابط 12 بطريقة مشابهة لتاكروليماس. على عكس مركب التاكروليماس - FKBP12 كومبلكس الذي يثبطالكالسينيورين (PP2B), من خلال مركب سيروليماس -FKBP12 كومبلكس حيث يثبط الممر الهدف في الثدييات لل رابامبسين عن طريق الإلتصاق مباشرة على مركب (mTORC1).

mTOR , الذى يرمز إلى "الهدف راباميسين في الثدييات ", يطلق عليه أيضا FRAP (FKBP-راباميسين البروتين المرتبط ب), RAFT (راباميسين وFKBP الهدف), RAPT1,أو SEP. المسميات السابقة FRAP و RAFT تصادف أنها تعكس حقيقة أن راپاميسين راباميسين يجب أن يرتبط ب FKBP12 أولا, ومركب FKBP12-راپاميسين فقط حيث يرتبط بmTOR. لكن , mTOR الآن هو الاسم المقبول على نطاق واسع , منذ إكتشاف Tor الذى أكتشف أول الأمرمن خلال دراسات جزيئية وجينية طفرات مقاومة-للراپاميسين للخميرة Saccharomyces cerevisiae التي حددت FKBP12, Tor1, و Tor2 كبقعة الهدف للراپاميسين وقدمت دعما قويا بأن مركب FKBP12-راپاميسين يرتبط ويحبط Tor1 و Tor2.

التوحد في الفئران

A plaque commemorating the discovery of sirolimus on Easter Island, near Rano Kau

ألزايمر في الفئران

علاج محتمل لاصابات أخرى

التخليق

الشكل 1: تنظيم مجال PKS للراپاميسين والوسطاء التخليقي الحيوي

الشكل 2: پريراپاميسين، منتج غير منضم لـ PKS و NRPS.

الشكل 3: تسلسل خطوات "التفصيل" التي تحول پريراپاميسين غير منضم إلى راپاميسين

يتم بعد ذلك تعديل جوهر حلقة كبرى، پريراپاميسين (الشكل 2) (الشكل 3) بواسطة خمسة إنزيمات إضافية، والتي تؤدي إلى المنتج النهائي، الراپاميسين. أولاً، يتم تعديل الحلقة الكلية الأساسية بواسطة RapI، وهو ناقلة الميثيل المعتمدة على SAM (MTase)، والذي يتحول إلى مثيلة 2'-O عند C39. بعد ذلك، يتم تثبيت كاربونيل في C9 بواسطة RapJ، وهو سيتوكروم پي450 أحادي الأكسجين (پي450). ثم، ناقلة الميثيل RapM آخر، مثيلة 2'-O في C16. أخيراً، يقوم RapN، وهو پي450 آخر بتثبيت هيدروكسيل في C27 متبوعاً مباشرة بـ مثيلة 2'-O بواسطة Rap Q، وهو ناقلة ميثيل مميزة، في C27 لإنتاج الراپاميسين. ^[3]

Figure 4: Proposed mechanism of lysine cyclodeaminase conversion of L-lysine to L-pipecolic acid

الأسعار

قالب:Globalise section Rapamune costs about $37 a day for a 4 mg dose.

انتهت صلاحية براءة اختراع أمريكية لطريقة إنتاج فعالة سيروليمس (3929992)، ^[4] والدواء متاح في تركيبات عامة. يتوفر سيروليمس العام، المصنوع في الهند، من الصيدليات الكندية مقابل 20 دولاراً في اليوم.

الهامش

^ Vézina C, Kudelski A, Sehgal SN (1975). "Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic". J. Antibiot. 28 (10): 721\u20136. PMID 1102508. {{cite journal}}: Unknown parameter |month= ignored (help)CS1 maint: multiple names: authors list (link)
^ Pritchard DI (2005). "Sourcing a chemical succession for cyclosporin from parasites and human pathogens". Drug Discovery Today. 10 (10): 688–691. doi:10.1016/S1359-6446(05)03395-7. PMID 15896681.
^ Gregory MA, Hong H, Lill RE; et al. (2006). "Rapamycin biosynthesis: Elucidation of gene product function". Org. Biomol. Chem. 4 (19): 3565–8. doi:10.1039/b608813a. PMID 16990929. {{cite journal}}: Explicit use of et al. in: |author= (help); Unknown parameter |month= ignored (help)CS1 maint: multiple names: authors list (link)
^ قالب:USPTO

وصلات خارجية

Rapamune official website

الكلمات الدالة:

سيروليمس

[Vezi-1] Vézina C, Kudelski A, Sehgal SN (1975). "Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic". J. Antibiot. 28 (10): 721\u20136. PMID 1102508. {{cite journal}}: Unknown parameter |month= ignored (help)CS1 maint: multiple names: authors list (link)

[RapamycinOrigin-2] Pritchard DI (2005). "Sourcing a chemical succession for cyclosporin from parasites and human pathogens". Drug Discovery Today. 10 (10): 688–691. doi:10.1016/S1359-6446(05)03395-7. PMID 15896681.

[Rapamycin_genes-3] Gregory MA, Hong H, Lill RE; et al. (2006). "Rapamycin biosynthesis: Elucidation of gene product function". Org. Biomol. Chem. 4 (19): 3565–8. doi:10.1039/b608813a. PMID 16990929. {{cite journal}}: Explicit use of et al. in: |author= (help); Unknown parameter |month= ignored (help)CS1 maint: multiple names: authors list (link)

[USPTO-4] قالب:USPTO

[1]

[2]

[3]

[4]