ويكيسوريا:TestPage WS 1
Drug Master Files الملف الأم للدواء
C. Jeanne Taborsky Brian James Reamer SciRegs Consulting, Columbia, Maryland, U.S.A.
In most cases, in order to market a new drug or generic drug in the United States, the manufacturer must file a drug application with the Food and Drug Administration (FDA). The FDA must review and approve the drug application.
يجب على المُصنّع غالباً قبل تسويق دواء جديد أو جنيس في الولايات المتحدة ، أن يقدم طلباً (استمارة) ترخيص دواء لإدارة الغذاء والدواء FDA، و يقع على عاتق هذه الإدارة مراجعة استمارة طلب الترخيص للدواء والموافقة عليها.
In support of the application, the manufacturer can reference the information that is filed with the FDA in a Drug Master File (DMF). This information is confidential and the technical contents of a DMF are (usually) only reviewed when authorized by the DMF holder and reviewed only in connection with the review of an Investigational New Drug (IND), New Drug Application (NDA), Abbreviated New Drug Application (ANDA), or an Export Application.
وكملحق لطلب الدواء يمكن للمُصنّع أن يقدم المعلومات التي ترفع لإدارة الغذاء وفق صيغة الملف الرئيسي للدواء DMF ـ Drug Master File ، وهذه المعلومات تتصف بالسرية، و لا تراجع محتويات الملف التقنية غالباً إلا عند وجود إذن من صاحب الملف الرئيسي للدواء DMF، وتتم مراجعتها فقط في حالة إجراء مراجعة طلب ترخيص دواء تجريبي جديد IND، أو طلب ترخيص دواء جديد NDA، طلب ترخيص مختزل لدواء جديد ANDA، أو إذن ترخيص Export application.
A company that intends to conduct a clinical investigation on an approved drug must file an IND. A drug company that wants to market a new drug or a previously approved drug in a new container or a new formula must file a NDA. A company that wants to market a generic drug must file a ANDA. A company that wants to export a drug that is not approved for marketing in the United States must file an Export Application submitted under Section 802 of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act.
يتوجب على الشركة الراغبة بإجراء تحري سريري يخص دواء له موافقة تسويقية مسبقة أن تقدم طلب ترخيص دواء تجريبي جديد (IND)، أما الشركة الدوائية الراغبة بتسويق دواء جديد أو دواء مرخص سابقاً بعبوة أو صيغة جديدة فيجب أن تقدم طلب ترخيص دواء جديد (NDA) ، ويجب على الشركة الراغبة بتسويق دواء جنيس generic أن تقدم طلب ترخيص دواء جديد مختصر (ANDA)، وتقوم الشركة الراغبة بتصدير دواء غير مرخص لتسويقه في أميريكا بتقديم طلب ترخيص تصدير وفق الفقرة رقم 802 للقانون الفدرالي للغذاء والدواء ومواد التجميل Federal Food, Drug, and Cosmetic Act. The DMF is a critical part of the review process and is in increasing use. For this reason, many drug applicants will not use a supplier who does not have a Drug Master File. Drug Master Files are not accepted or rejected, but are rather found to be satisfactory or deficient in support of the drug application in which they are provided. Marketing a pre-1938 drug or a drug for which an Over The Counter (OTC) Monograph status has been granted does not require the filing of an application with the FDA يعتبر الملف الأم للدواء (DMF) جزءاً حرجاً خلال عملية مراجعة و هو في استخدام متزايد ، ولهذا السبب ، معظم المتقدمين بطلبات للأدوية لن يستخدموا مزوداً لا يملك الملف الأم للدواء (DMF) . إن ملفات الأم للدواء لا تُوافَق أو تُرفَض ، لكنها على الأرجح وجدت لتكون مرضية أو مدافعة لدعم طلب استمارة الدواء ضمن الشروط الموافق عليها. إن الأدوية التي تم توسيمها قبل عام 1938 و الأدوية التي تباع دون وصفة OTC) ) و الحالات الدوائية التي تم ترخيصها لا تتطلب تقديم طلب استمارة لمنظمة الغذاء و الدواء (FDA)..
FDA—ORGANIZATION The FDA is divided into different centers, each with their own set of regulations and areas of responsibility.[ 1] These centers and their areas of responsibility are as follows: _ CSFAN—The Center for Food Safety and Nutrition: Responsible for regulating foods, dietary supplements, and cosmetics. منظمة الـغذاء و الدواء FDA: تقسم هذه المنظمة إلى مراكز مختلفة ، كل منها يشغل تنظيمات و .. هذه المراكز هي كالتالي:
- CSFAN مركز سلامة الأغذية والتغذية ، مسؤولة عن تَنظيم الأطعمةِ ، المكملات غذائية ، ومستحضرات تجميل.
_ CBER—The Center for Biological Evaluation and Research: Responsible for regulating biologics, blood. _ CDRH—The Center for Devices and Radiological Health: Responsible for regulating medial devices, kits, and diagnostic solutions. _ CVM—The Center for Veterinary Medicine: Responsible for regulating animal medicine. _ CDER—The Center for Drug Evaluation and Research: Responsible for regulating drugs. CBER : مركز أبحاث و تقييم البيولوجيات : مسؤول عن ضبط البيولوجيات، الدم.
. CDRHمركز الصحة الشعاعي و الأجهزة ، مسوؤل عن ضبط الأجهزة الطبية، العتائد، و المحاليل التشخيصية..
CVM : مركز الطب البيطري ، مسؤول عن ضبط الأدوية الحيوانية . CDER : مركز أبحاث و تقييم الدواء : مسؤول عن ضبط الأدوية. Drug applications filed with the CDER can be for INDs, NDAs, and ANDAs, also known as generics.[2] The CDER, the CBER, and the CVM share access to the same Drug Master Files. The CDRH does not use DMFs submitted to the CDER, and submissions to the CDRH are not reviewed or used to support drug applications to the CDER. This aspect of the drug review and approval process is important because there is an overlap of responsibility in the use of some materials and components regulated by more than one center. A syringe that is sold on its own merit, without an associated drug, is regulated by the CDRH, while a syringe containing a drug is reviewed by the CDER. إن طلبات استمارة الدواء لمركز أبحاث و تقييم الأدوية (CDER) يمكن أن تكون طلبات ترخيص دواء تجريبي جديد، طلبات ترخيص دواء جديد، و طلبات ترخيص دواء جديد مختصر، و المعروفة أيضاً بالجنيسة. [2] إن مركز أبحاث و تقييم الأدوية CDER، مركز أبحاث و تقييم البيولوجياتCBER ، و مركز الطب البيطري CVM تتشارك تقريباً بنفس الملفات الأم للدواء.
إن مركز الصحة الإشعاعي و الأجهزةCDRH لا تستعمل الملفات الأم للدواء المُحالة إلى CDER , و الإحالات المقدمة لمركز الصحة الإشعاعي و الأجهزة لا تُراجَع أو تستخدم لدعم طلبات استمارة الدواء المقدمة لمركز أبحاث و تقييم الأدوية.
إن هذه الهيئة في عملية الموافقة و المراجعة الدوائية هامة لوجود بعض التداخلات في المسؤولية تجاه استخدام بعض المكونات و المواد المضبوطة بأكثر من مركز واحد. إن المحقنة التي تباع بميزاتها الخاصة، دون دواء مرافق لها، تُضبَط عن طريق الـ CDRH ، بينما المحقنة التي تحتوي الدواء تـُراجَع من قبل الـ CDER.
There is an internal FDA intercenter agreement that details the divisions of authority. The CDRH would only comment on a component if requested by the CDER reviewer. Therefore filing information to the CDRH on a syringe does not obviate the need to file a DMF to the CDER. The CDER has defined the information that they expect to review in support of a drug application, and the information should appear in the drug submission or a referenced DMF. هناك وثيقة مركزية داخلية من الـ FDA تُفصِّل تقسيمات السلطة. فمركز الصحة الإشعاعي و الأجهزة CDRH يعلق على قسم فقط اذا تمت مطالبة ذلك من قبل مدقق الـ CDER. و لهذا فإن تقديم المعلومات المتعلقة بالمحاقن بـ CDRH لا يلغي الحاجة لتقديم طلب الملف الأم للدواء لمركز أبحاث و تقييم الأدوية CDER . قد حدد مركز أبحاث و تقييم الأدوية CDER المعلومات المتوقع مراجعتها كدعم لطلب الدواء، وهذه المعلومات يجب أن تظهر ضمن اللائحة الدوائية أو الملف الأم المرجعي للدواء DMF. DRUG MASTER FILES A Drug Master File (DMF) is a submission of information to the FDA by a person or a firm.[3] A DMF is filed with the intent to permit a drug applicant to use (incorporate by reference) the information contained in the DMF in support of a drug application or a supplemental change to an approved application without having to disclose the information to the drug applicant. الملفات الأم للدواء إن الملف الأم للدواء (DMF) هو لائحة معلومات تُقدّم للـ FDA بواسطة شخص أو شركة. [3] الملف الأم للدواء يُقدَّم بمحتوياته لترخيص طالب استمارة الدواء باستخدام ( مُدمجة بالمصدر) المعلومات المحتواة في الملف الأم للدواء كدعم لطلب الدواء أو كتغييرات إضافية لطلب مُرخّص من دون الحاجة لكشف المعلومات لطالب استمارة الدواء.
Drug Master Files were originally used as a
way for suppliers to file limited confidential or proprietary
information with the FDA in support of the
drug application, while keeping the information confidential
from the end user and the competition. In the
United States, confidentially is still an important
aspect of the process. In Europe, the relationship
between the DMF holder and applicant are somewhat
different: It is not uncommon for the DMF holder to
provide a copy of the Drug Master File to the drug
applicant or customer.
كانت الملفات الأم للدواء تُستخدم في الأصل كوسيلة للمزودين لتقديم معلومات الخصوصية أو الملكية لإدارة الغذاء و الدواء (FDA) كدعم لطلب استمارة الدواء، في حين تبقى المعلومات سرية من المستخدم النهائي و المنافس. في الولايات المتحدة، لا تزال الخصوصية جانباً هاماً في العملية. في أوربا، العلاقة بين مدير الملف الأم للدواء و طالب الاستمارة مختلفة بعض الشيء: فمن غير النادر أن يزود مدير الملف الأم للدواء نسخة منه (DMF) لطالب استمارة الدواء أو المستهلك. Although firms have the option of filing their own DMF or providing the information to an applicant to file in their drug application, there are many disadvantages to having the drug applicant file the information. The holder of the intellectual property would have to confide the information to the applicant, thereby losing control of it. The term ‘‘control’’ does not refer only to confidentiality of the information, but also to document control: The tracking and update of changes. بالرغم من أن الشركات تملك الخيار حول تقديم الملف الأم للدواء الخاص بها أو تزويد طالب استمارة الدواء بالمعلومات لوضعها في طلب الاستمارة، إلا أن هنالك عدة معوقات لجعل طالب استمارة الدواء يقدم المعلومات. فعلى مدير حماية الملكية الفكرية أن يأتمن المعلومات لطالب استمارة الدواء، و بالتالي ضياع التحكم بها. المصطلح"مراقبة" لا يشير فقط إلى خصوصية المعلومات، بل أيضاً توثيق المراقبة: المتابعة و تحديث التغييرات. For multiple drug applications, the information is repeatedly reviewed for each drug submission. Different reviewers may have different questions based on their areas of expertise or the end use of the material. Therefore the information may be rereviewed with questions and responses repeatedly filed to each individual drug application. Filing DMF-type information in the NDA or ANDA significantly increases the size of the drug submission, and increases the workload for the FDA reviewer. بسبب تضاعف استمارات الدواء، يتم تدقيق المعلومات بشكل متكرر لكل استمارة، قد يكون للمدققين أسئلة مختلفة حسب نطاق خبرتهم أو حسب الاستخدام الأخير للمادة. لهذا فإن المعلومات المتعلقة بكل طلب استمارة دواء قد يعاد تدقيقها مع الأسئلة و الأجوبة مراراً و تكراراً. إن تقديم معلومات الـ DMF على شكل NDA أو ANDA يزيد من حجم استمارة الدواء دون أن يؤثر ذلك بشكل سلبي، كما يزيد من كمية العمل لمدققي FDA. The information must be well controlled and updated with all drug applicants whenever a change occurs. With a DMF, the information is reviewed once, and if found satisfactory, may not be reviewed for 2 years, unless the end user is changed or the information is amended. A record of the satisfactory review is maintained in the FDA computer database and filed in the Drug Master File. The DMF holder does not receive a copy of the review and is only contacted by the FDA if the DMF is found to be deficient. يجب أن تتم مراقبة المعلومات بشكل جيد و أن يتم تحديثها بواسطة جميع مقدمي طلبات الدواء كلما ظهر تغيير ما. في الملف الأم للدواء، يتم تدقيق المعلومات مرة، و إن وُجدت مقبولة، فقد لا يتم تدقيقها لسنتين، ما لم يتغير المستخدم النهائي أو تتعدل المعلومات. يتم حفظ سجل التدقيق المقبول في قاعدة بيانات كمبيوتر الـ FDA و توضع ضمن الملف الأم للدواء، لا يتسلم صاحب الـ DMF نسخة من التدقيق و يتم الاتصال به عبر الـFDA فقط في حال ضعف الملف الأم للدواء. DRUG MASTER FILE PROCESS Two copies of the Drug Master File are mailed to the Drug Master Files Staff, located at 12229 Wilkins Avenue, Rockville, Maryland 20852.[4] The Drug Master File staff will audit the non-technical information for completeness and adequacy for submission. If the key elements are missing, the staff will contact the proposed holder to try to obtain the necessary documents in order to file the DMF. Once the DMFs are determined to be acceptable for filing, the document room staff assigns a DMF number and a letter is sent to the contact person listed in the DMF. عملية الملف الأم للدواء يتم إرسال نسختين من الملف الأم للدواء لهيئة الملفات الأم للدواء، الكائنة في جادة ويلكينز 12229، روكفيل، ماريلاند 20852 . [4] تقوم هيئة الملف الأم للدواء بتدقيق المعلومات اللاتقنية للشكل الكامل و الملائم ليتم تسليمها. إذا كانت العناصر الرئيسية مفقودة، تتصل الهيئة بصاحب الطلب للحصول على المعلومات الضرورية من أجل تقديم الـDMF. و حالما يتم إقرار الملفات الأم للدواء لتكون مناسبة للتقديم، تقوم هيئة التوثيق بتحديد رقم الملف الأم للدواء و تُرسَل رسالة للشخص المعني يتم تسجيلها فيه.
DRUG MASTER FILE FORMAT The DMF must meet the format requirements.[5] The DMF is submitted as Original and Duplicate jackets, collated, assembled, paginated, and jacketed, using covers obtained from the government printing office. Multiple volumes are numbered, and the paper must be standard U.S. size paper. It is not unusual to receive paper from England or India that is of different size or weight. Because the pages are placed in binders, the left margin should be no smaller than 3/4 in. and the right margin should be no smaller than 1/2 in. The DMF must be submitted in two copies, one with a blue cover and one with a red cover. The jacket covers are purchased from the government printing office and are specifically provided for the DMFs (Fig. 1).
الصيغة الشكلية للملف الأم للدواء يجب أن يكون الملف الأم للدواء مطابقاً للشكل المطلوب، [5] يتم تسليم الـDMF بشكل مطابق للأغلفة الأصلية، يُقارن، يُجمع، تُرقم صفحاته، و يُغلف، باستخدام أغلفة خاصة من مكتب الطباعة الحكومي. تُرقَّم المجلدات المتعددة، و ينبغي أن يكون قياس الصفحة حسب المعيار الأمريكي. و من غير النادر استقبال صفحات مختلفة القياس و الوزن من انكلترا أو الهند. بسبب توضع الصفحات ضمن أحزمة، و يجب ألا يكون الهامش اليساري أصغر من 4/3 انش. و يجب ألا يكون الهامش اليميني أصغر من 2/1 إنش . يجب تسليم نسختين من الملف الأم للدواء، واحدة بغلاف أزرق و الأخرى بغلاف أحمر. يتم شراء الأغلفة الخارجية من مكتب الطباعة الحكومي و المخصصة فقط للملفات الأم للدواء. ( الشكل.1) REQUIREMENTS The regulations for Drug Master Files are listed in the Code of Federal Regulations Title 21 x314.420. In addition, the CDER has issued guidances to better describe the format and provide some suggestions on content. These guidances can be found on the CDER guidances web page www.fda.gov. A DMF provides (incorporates) information by reference and permits the ‘‘holder’’ to ‘‘authorize’’ other ‘‘persons’’ to disclose information in support of an application. Usually, a DMF may only be accessed (reviewed) by the FDA if the holder of the drug application provides the FDA with authorization (by incorporation), in writing, with two copies, dated, with the DMF number, name of holder, name of material, specific product, reference number/volume, page number, name of authorized persons, and a statement of commitment that the DMF is current. The letters filed to the DMF must have the original signature, typed name, and title of the authorizing person on the letterhead. A copy of each letter is provided to the drug applicant to file in their submission.
المُـتطلّبات تُسجل دساتير الملفات الأم للدواء ضمن دستور التنظيمات الفيدرالي 21 x314.420. بالإضافة إلى ذلك، فقد أصدرت الـ CDER عدة إرشادات لوصف التصميم الأفضل و زودت ببعض الاقتراحات من اجل المضمون. يمكن الحصول على هذه الإرشادات عبر موقع CDER الالكتروني www.fda.gov . يزود (يدلي) الـDMF بالمعلومات مرفقة بالمصدر و يسمح للمالك أن يوكّل أشخاصاً آخرين لإفصاح المعلومات كدعم لطلب الدواء. غالباً، يتم تدقيق الـDMF بواسطة الـFDA إذا كان صاحب الملف يزود إدارة الغذاء و الدواء بالتراخيص، الكتابة، نسختين منه، التاريخ، رقم الملف، اسم المالك، اسم المادة، المنتج المحدد، رقم المصدر/المجلد، ترقيم الصفحات، أسماء الأشخاص الموكلين، و بيان حالة سير و إيداع الملف. يجب أن تحتوي الرسائل المصنفة ضمن الـ DMF على التواقيع و التراخيص الأصلية، الاسم الرسمي، و عنوان الشخص الوكيل في أعلى الرسالة. يتم تزويد نسخة من كل رسالة لطالب استمارة الدواء لوضعها ضمن ملفه. The applicant is not required to acquire a new letter for each submission. The DMF holder usually does not know for which drug an applicant has filed their DMF letter. Regulations governing DMFs are very general. For all DMFs, the following must be provided: The names and addresses of the DMF holder, the corporate headquarters, the manufacturing/processing facility, as well as the name, address, phone number, and fax number for the company contact for FDA correspondence, and the contact information for agent(s), if any. The specific responsibilities of each person listed in any of the above categories should be listed. Including an organization chart with job titles helps to communicate this information. قد لا يحتاج طالب استمارة الدواء إلى رسالة جديدة لكل طلب. و قد لا يدري مدير الملف الأم للدواء لأي دواء قدم طالب الدواء رسالة الـDMF. إن المنظمات المالكة للـDMF متنوعة جداً.و لجميع ملفات الـDMF، يشترط وجود التالي : أسماء و عناوين إدارة الملف الأم للدواء،القيادات المتحدة، براعة التصنيع و المعالجة، بالإضافة إلى اسم و عنوان و رقم الهاتف والفاكس للشركة المتصلة بمراسلات الـFDA، و المعلومات المتصلة بالوكلاء، إن وجدت. يجب أن توثق جميع المسؤوليات المحددة لكل شخص معني بالتبويبات المذكورة آنفاً. متضمنة عنوان المنظمة و عناوين العمل التي تساعد على إيصال هذه المعلومات. A statement of commitment is required, as well as a signed statement by the holder certifying that the DMF is current, and that the DMF holder will comply with the statements made in the DMF. The commitment letter, a letter appointing the U.S. agent, and any debarment or current Good Manufacturing Practices (cGMPs) statements should all be provided on separate pages. إن بيان التعهدات مطلوب، بالإضافة إلى بيان تعهد المالك الذي يضمن مصادقة الـملف، وأن صاحب الملف سيمُضي حسب البيانات الموجودة في الـDMF. رسالة التعهد، و هي رسالة تعين وكلاء الولايات المتحدة، و أي محظور أو مسموح. كما ينبغي أن تُدرج إجراءات التصنيع الجيد في صفحات منفصلة.
When a U.S. agent is ‘‘appointed,’’ the DMF holder
should submit two copies of a letter to the DMF giving the agent’s name, address, and scope of responsibility (administrative and/or scientific). Drug Master File holders are not required to appoint an agent, but foreign DMF holders are encouraged to do so. The holder or agent is required to submit archival and duplicate copies and notify each person authorized to incorporate information of changes, additions, or deletions. It should go without saying that the holder must conform to the procedures listed in the DMF. عندما يتم تعيين وكيل الولايات المتحدة، يجب على مالك الـDMF تقديم نسختين من رسالة حول الملف يذكر فيها اسم الوكيل و عنوانه و مدى مسؤوليته،( الإدارية و العلمية). و لا يطالب أصحاب الملف الأم للدواء بتعيين وكيل، بل أصحاب الملف الأم للدواء الأجانب هم المرشحون للقيام بذلك. تتم مطالبة الوكيل أو المالك بتقديم نسخ أصلية و مؤرشفة و أن يبلغوا كل شخص مجاز بأن يدمج جميع المعلومات المتعلقة بالتغييرات، الإضافات، أو المحذوفات.و يجب أن يتم ذلك دون الإخبار أن مالك الملف سيجري مطابقة للإجراءات الواردة في الـDMF. The DMF should include the name, address, phone number of holder, a description of items that are the subject of the DMF, a list of materials of construction, and the sources of materials of construction. The standards for testing incoming, in process, and release are sometimes different. There are five types ofCDERDrug Master Files listed in the Code of Federal Regulations Title 21 S314 DrugMaster Files (DMF). They are as follows: _ Type 1—Reserved (no longer used; once used for facilities). _ Type 2—Drug substances, intermediates, and materials used in their preparation of drug products. _ Type 3—Packaging materials (resins, compounds, colorants, inks, components). _ Type 4—Excipients (colorants, flavors, and raw materials). _ Type 5—FDA-accepted reference information. يجب أن يتضمن الملف الأم للدواء الاسم والعنوان ورقم هاتف المالك ووصفاً للبنود الرئيسية التي هي محور الملف وقائمة بالمواد الأساسية ومصادر هذه المواد. إن المعايير المستخدمة لاختبار المدخلات المعالجة والمخرجات مختلفة أحياناً. هنالك خمسة أنواع لملفات الأم للدواء التابعة لمركز أبحاث و تقييم البيولوجيات، مصنفة ضمن دستور المنظمات الفيدرالية رقم 21 S314 (DMF). و هي كالتالي : النوع الأول : هو النوع المخبأ ( المخزن) ( لما يستخدم بعد، فقط يستخدم للتسهيلات) النوع الثاني : المواد الدوائية، الوسائط، و المواد المستخدمة في تحضير المنتجات الدوائية. النوع الثالث : المواد المغلفة( الراتنجات، المركبات، الألوان، المحابر، المكونات) النوع الرابع: السواغات ( الألوان، الطعوم، و المواد الخام) النوع الخامس : معلومات مرجع موافقات الـFDA Type 1 Drug Master Files are no longer used. They were once used to describe facilities. In an effort to better define the relationship between the field investigators
and the center reviewers, the Center/Field Agreement
was written, transferring the responsibility for review of facility information to the field investigator. Facility information on companies that manufacture active ingredients, packaging materials, and raw materials was transferred to the respective Drug Master File. النوع الأول : الملفات الأم للدواء التي لم تستخدم بعد. و تستخدم مرة لوصف التسهيلات. في محاولة لتحديد أفضل علاقة ضمن نطاق المحققين و المدققين المركزيين، و قد كُتب في الاتفاقية المركزية، تحويل المسؤوليات حول تدقيق معلومات الإيداع للجنة التحقيق. تكون معلومات الإيداع على الشركات المصنعة للمواد الفعالة، المواد المغلفة، و تحولت المواد الخام للملف الأم الخاص للدواء. Type 2 Drug Master Files are required for drug substances, also referred to as active ingredients or active pharmaceutical ingredients. A separate DMF is filed for each active ingredient. The DMF must include a brief description of the facility, the address, a contact, phone number, and fax number. The manufacturing facility must be registered and the number should be listed. A U.S. agent is required to list the active ingredient and register the firm if the site is located outside of the United States. The address should be the same as the address used on the FDA registration form. While a U.S. agent is required for registration, an agent is not required to file a DMF at this time. إن النوع الثاني من ملفات الأم للدواء مطلوب للمواد الدوائية، و أيضاً للأشكال الفعالة أو المكونات الصيدلانية الفعالة. يُصنف الـDMF إلى أقسام منفصلة، و كل مادة فعالة تشغل قسماً. و يجب أن يتضمن الـDMF شرحاً وجيزاً حول التسهيلات، العنوان، رقم الهاتف، و رقم الفاكس. يجب أن تكون الشركة المصنعة مسجلة و يجب أن يكون الرقم مدوناً. يطالب وكيل الولايات المتحدة بتدوين الأشكال الفعالة و ضمان الشركة إن كان الموقع كائناً خارج الولايات المتحدة. و يجب أن يكون العنوان نفسه المستخدم في استمارة تسجيل الـFDA. صحيح أن الوكيل مطالب بالتسجيل، إلا أنه ليس مطالب لتقديم الـDMF في الوقت ذاته.
Type 2 DrugMaster Files should contain a flow diagram
of the manufacturing or synthetic process (if it is
synthetic) including a list of the critical steps, in processing
tests conducted at those steps, and sampling
protocol. The testing of all raw materials should be
provided as well as the in-process controls, packaging,
release, and stability testing. The impurity profile,
particle-size distribution, organic volatile impurities,
and residual solvent test results have become increasingly
important. These tests should reference the current
standards of the United States Pharmacopeia (USP)
and the International Conference on Harmonization
(ICH) Guidelines. These test results are often compared
with those obtained by the end user to validate the
results when reviewed by the FDA. If the values are
not in agreement, it is a signal that the DMF holder
may not be in compliance with the DMF. The testing
for polymorphism is increasingly important, and many
times is an issue for drug absorption and stability and
increasingly in patent litigation. The test methods
should be validated if they are not USP. CDER
reviewers have standardized the information requirements
for Type 2 Drug Master Files through their
deficiency letters and guidances.
يجب أن يحتوي النوع الثاني من الملف الأم للدواء على مخطط بياني انسيابي حول عمليات التصنيع و التركيب( إن كانت مركبة)، متضمناً قائمة بالخطوات الحاسمة، في اختبارات المعالجة المتصلة بهذه الخطوات، و نموذج البروتوكول. و يجب أن تُزود أيضاً جميع اختبارات المواد الخام بالإضافة إلى أدوات تحكم المعالجة، تغليف، و تحرير، و اختبارات الثباتية. إن المظهر الشاذ، توزع الجسيمات الضخمة، الشوائب العضوية الطيارة، ونتائج اختبارات بقايا المذيبات أصبحت أكثر أهمية من ذي قبل. يجب أن تقاس هذه الاختبارات حسب معايير دستور الأدوية الأمريكي(USP)، واتفاقية الشورى الدولية.تتم مقارنة نتائج هذه الاختبارات عادة مع تلك الدساتير من قبل المستخدم النهائي كي يوثق مصداقية هذه النتائج عندما تُدقق من الـFDA. و إن لم تكن القيم ضمن الحدود الطبيعية، فهذه إشارة إلى أن مالك الـDMF لم يكن يتبع الملف. أصبحت اختبارات الأشكال المتعددة على نحو أكثر أهمية، و في بعض الأحيان يكون هناك قضايا حول امتصاص الدواء و الثباتية في محاكم القضاء. يجب أن تكون مناهج الاختبار شرعية و مثبتة في حال لم تكن موجودة في الـ USP. لقد أوضح مدققو الـCDER معايير المعلومات التي يتطلبها النموذج الثاني من الـDMF من خلال رسائلهم و إرشاداتهم.
Guidances for residual solvents, methods validation,
changes to the synthetic route, and analytical methods
should all be cited in the DMF and used to generate
the documentation. As these guidances and test methods
evolve, the DMF should be amended to provide
for changes and be updated to incorporate changes
in USP/NF or FDA standards. The establishment of
standards for impurities and residual solvents should
not be solely based on the ICH/CDER guidances
but should also be established at a low-enough level
to demonstrate the control of a process.
تكون الإرشادات حول المذيبات المتبقية، توثيق المناهج، تتبدل نحو طريقة التصنيع، و يجب أن تكون المناهج التحليلية موثقة في DMF و مستخدمة لتخليق الوثائق. حالما هذه الإرشادات و مناهج الاختبار تحدث. يجب أن يكون الـDMF منقحاً وفقاً للتغييرات و أن يكون مطوراً وفق التغييرات المضمنة في معايير الـUSP أو الـFDA
.يجب ألا تعتمد مؤسسة معايير النفايات و المذيبات المتبقيةعلى إرشادات CDER\ICH فحسب، بل يجب أيضاً أن تكون مبنية على أقل قدر كاف لتوضيح مراقبة العملية.