بديل الدم

(تم التحويل من دم اصطناعي)

بديل الدم blood substitute (يُعرف أيضاً باسم الدم الصناعي)، هي مادة تستخدم لمحاكاة أو القيام ببعض وظائف الدم الحيوي. تهدف بدائل الدم لتوفير بديل لعملية نقل الدم، والتي يتم فيها نقل الدم أو المنتجات القائمة على الدم من شخص لآخر. حتى الآن لا توجد بدائل مقبولة للدم حاملة للأكسجين، وهو الهدف النموذجي لنقل خلايا الدم الحمراء؛ ومع ذلك، هناك موسعات حجم متوافرة على نطاق واسع للحالات التي تتطلب استعادة حجم الدم فقط. وتساعد هذه الموسعات الأطباء والجراحين على تجنب مخاطر انتقال الأمراض وتثبيط المناعة، معالجة النقص المزمن للتبرع بالدم، ومعالجة مخاوف بعض الطوائف الدينية التي لديها اعتراضات على تلقي الدم المنقول، مثل شهود يهوه وغيرهم.[1]


طبيعياً يصنف الدم على أنه حامل للأكسجين على أساس من الهيموگلوبين (HBOC)، إلا أنه من الممكن إجراء تحوير على المركب المأخوذ إما من إنسان أو حيوان أو بالتحضير الصناعي له بإعادة التركيب أو إنتاج للخلايا الجذعية لكريات الدم في المختبر.[2] إلا أن هذه العملية محفوفة بالمخاطر إذ إجراءها يزيد من احتمالية حدوث الوفاة أو نوبة قلبية.[3][4][5]

ويوجد كذلك بديل اصطناعي نظري محتمل، وهو حامل للأكسجين على أساس من مركبات بيرفلوروكربون.(PFBOC).[6][7] مثل مركب بيرفلوروديكالين (C10F18) أو مستحلب بيرفلينابينت Perflenapent (DDFPe).[8][9]

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

التاريخ

After William Harvey discovered blood pathways in 1616, many people tried to use fluids such as beer, urine, milk, and non-human animal blood as blood substitute.[10] Sir Christopher Wren suggested wine and opium as blood substitute.[11]

At the beginning of the 20th century, the development of modern transfusion medicine initiated through the work of Landsteiner and co-authors opened the possibility to understanding the general principle of blood group serology.[12] Simultaneously, significant progress was made in the fields of heart and circulation physiology as well as in the understanding of the mechanism of oxygen transport and tissue oxygenation.[13][14]

Restrictions in applied transfusion medicine, especially in disaster situations such as World War II, laid the grounds for accelerated research in the field of blood substitutes.[15] Early attempts and optimism in developing blood substitutes were very quickly confronted with significant side effects, which could not be promptly eliminated due to the level of knowledge and technology available at that time. The emergence of HIV in the 1980s renewed impetus for development of infection-safe blood substitutes.[11] Public concern about the safety of the blood supply was raised further by mad cow disease.[11][16] The continuous decline of blood donation combined with the increased demand for blood transfusion (increased ageing of population, increased incidence of invasive diagnostic, chemotherapy and extensive surgical interventions, terror attacks, international military conflicts) and positive estimation of investors in biotechnology branch made for a positive environment for further development of blood substitutes.[16]

Efforts to develop blood substitutes have been driven by a desire to replace blood transfusion in emergency situations, in places where infectious disease is endemic and the risk of contaminated blood products is high, where refrigeration to preserve blood may be lacking, and where it might not be possible or convenient to find blood type matches.[17]

In 2023, DARPA announced funding twelve universities and labs for synthetic blood research. Human trials would be expected to 2028~2030.[18]


المنهجيات

Efforts have focused on molecules that can carry oxygen, and most work has focused on recombinant hemoglobin, which normally carries oxygen, and perfluorocarbons (PFC), chemical compounds which can carry and release oxygen.[17][19]

The first approved oxygen-carrying blood substitute was a perfluorocarbon-based product called Fluosol-DA-20, manufactured by Green Cross of Japan. It was approved by the Food and Drug Administration (FDA) in 1989. Because of limited success, complexity of use and side effects, it was withdrawn in 1994. However, Fluosol-DA remains the only oxygen therapeutic ever fully approved by the FDA. As of 2017 no hemoglobin-based product had been approved.[17]

المعتمدة على التشبع بالكربون

Perfluorochemicals are not water soluble and will not mix with blood, therefore emulsions must be made by dispersing small drops of PFC in water. This liquid is then mixed with antibiotics, vitamins, nutrients and salts, producing a mixture that contains about 80 different components, and performs many of the vital functions of natural blood. PFC particles are about 1/40 the size of the diameter of a red blood cell (RBC). This small size can enable PFC particles to traverse capillaries through which no RBCs are flowing. In theory this can benefit damaged, blood-starved tissue, which conventional red cells cannot reach. PFC solutions can carry oxygen so well that mammals, including humans, can survive breathing liquid PFC solution, called liquid breathing.[بحاجة لمصدر]

Perfluorocarbon-based blood substitutes are completely man-made; this provides advantages over blood substitutes that rely on modified hemoglobin, such as unlimited manufacturing capabilities, ability to be heat-sterilized, and PFCs' efficient oxygen delivery and carbon dioxide removal. PFCs in solution act as an intravascular oxygen carrier to temporarily augment oxygen delivery to tissues. PFCs are removed from the bloodstream within 48 hours by the body's normal clearance procedure for particles in the blood – exhalation. PFC particles in solution can carry several times more oxygen per cubic centimeter (cc) than blood, while being 40 to 50 times smaller than hemoglobin.[بحاجة لمصدر]

Fluosol was made mostly of perfluorodecalin or perfluorotributylamine suspended in an albumin emulsion. It was developed in Japan and first tested in the United States in November 1979.[20] In order to "load" sufficient amounts of oxygen into it, people who had been given it had to breathe pure oxygen by mask or in a hyperbaric chamber.[21] It was approved by the FDA in 1989,[22] and was approved in eight other countries.[بحاجة لمصدر] Its use was associated with a reduction in ischemic complications and with an increase in pulmonary edema and congestive heart failure.[23] Due to difficulty with the emulsion storage of Fluosol use (frozen storage and rewarming), its popularity declined and its production ended in 1994.[17]

الاسم الراعي الوصف
Oxycyte Oxygen Biotherapeutics Tested in a Phase II-b Trials in the United States. Targeted as an oxygen therapeutic rather than a blood substitute, with successful small-scale open label human trials treating traumatic brain injury at Virginia Commonwealth University.[24] The trial was later terminated.[25]
PHER-O 2 Sanguine Corp قيد البحث
Perftoran روسيا Contains perfluorodecalin and perfluoro-N-(4-methylcyclohexyl)-piperidine along with a surfactant, Proxanol-268. It was developed in Russia and as of 2005 was marketed there.[26]
NVX-108 NuvOx Pharma In a Phase Ib/II clinical trial where it raises tumor oxygen levels prior to radiation therapy in order to radiosensitize them.[27]

Oxygent was a second-generation, lecithin-stabilized emulsion of a PFC that was under development by Alliance Pharmaceuticals.[28][29][30] In 2002 a Phase III study was halted early due an increase in incidences of strokes in the study arm.[31]

المعتمدة على الهيموگلوبين

كرات دم حمراء مخلقة اصطناعياً-- من الأستاذ مانابو كينوشيتا، كلية طب الدفاع الوطني اليابانية، سبتمبر 2019.[32]

في أواخر سبتمبر 2019، تمكن العلماء في كلية طب الدفاع الوطني اليابانية من تطوير دم اصطناعي يمكن، نظرياً، نقله إلى جميع الحالات بغض النظر عن فصيلة دمائهم. ووفقاً للبحث الذي نشرته صحيفة ديلي ميل البريطانية، فقد تم اختبار الدم الجديد على 10 أرانب، كانت تعاني من نقص شديد بالدم، ونجا 60% منها، ويدعي العلماء إن تلك الحالات تبدو كما لو أنها، جرى معالجتها بدم حقيقي، فبحسب العلماء أن هذه النسبة هي ذاتها التي سيحصلون عليها إذا عولجت الحيوانات بدم طبيعي.[33]

مشكلة تخزين الدم

ففقدان كميات كبيرة من صفائح الدم (التي توقف النزف) وكرات الدم الحمراء (التي تحمل الأكسجين إلى خلايا الجسم)، يؤدي إلى الوفاة.[32]

يمكن تخزين الصفائح الدموية لأربعة أيام بشرط رجها لمنعها من التصلب، في حين يمكن حفظ خلايا الدم الحمراء لعشرين يوماً في درجات حرارة منخفضة.

يجب تأمين كمية كبيرة من الصفائح الدموية وخلايا الدم الحمراء من المتبرعين من جميع فصائل الدم لحالات الطوارئ.

يتكون الدم الاصطناعي الذي قام فريق العلماء بتخليقه من صفائح دموية وخلايا دم حمراء. يتم وضع كل عنصر في أكياس صغيرة تعرف باسم الجسيمات الشحمية المشتقة من غشاء الخلية لوقف النزيف ونقل الأكسجين. يمكن تخزين الدم الصطناعي في درجات الحرارة العادية لأكثر من عام.

في الوقت الحالي، إذا كانت الحالة بحاجة لنقل دم، يجب أن تكون فصيلة الدم المنقول مطابقة لفصيلة دم الحالة أو المتبرع العالمي، من النوع O سالب. أما في حالة بدائل الدم، فينقل نقله إلى جميع الحالات على اختلاف فصيلة دمها، مما يوفر الكثير من الجهد لإيجاد فصائل الدم النادرة، وقلة عدد المتبرعين بالدم. وفقاً لمنظمة الصحة العالمية، يتم جمع 117.4 مليار وحدة من الدم عالمياً، ولا يزال هذا غير كافي.

ورد في مجلة ترانس‌فيوجن أن الباحثين في كلية طب الدفاع الوطني اليابانية شرعوا في تطوير بدائل دموية اصطناعية يمكنها تقليد وظائف الدم الحيوية والقيام بها، وخاصة تخزين الأكسجين ونقله، إذا كان الجسم يعاني من فقدان دم شديد أثناء الجراحة أو بعد الصدمة.

حويصلات الهيموگلوبين

الهيموگلوبين هو الپروتين الموجود في خلايا الدم الحمراء، والذي ينقل الأكسجين إلى أنسجة الجسم ويعيد ثاني أكسيد الكربون إلى الرئتين. كبديل لهذا الپروتين الحيوي، طور الفريق "حويصلات الهيموگلوبين hemoglobin vesicles"، والتي يبلغ قطرها 250 نانومتر فقط، والتي يمكن أن تكون بمثابة حامل للأكسجين. فضلاً عن الجسيمات النانوية التي تعتمد على الجسيمات الشحمية، تم خلط هذا مع الپلازما، لتكوين سائل الدم المائل للصفرة.[34]

قام الباحثون بنقل الدم البديل إلى 10 أرانب تعرضوا لنزيف مميت بسبب إصابة الكبد. ومن اللافت للنظر أن ستة منهم نجوا، والتي تقول الدراسة إنها تقارب معدل نجاح نقل الدم الحيوي، ولم يتعرض أي من الحيوانات لأي "أحداث ضارة خطيرة" في الدراسة.

ليس من الواضح ما إذا كان هذا المنتج يمكن أن يؤدي إلى أي مشاكل صحية أوسع لأن الباحثين لم يستكشفوا سلامة الدم على المدى الطويل. وبالمثل، تحذر الدراسة أيضاً من أن النتائج التي توصلوا إليها "قد لا تكون قابلة للتعميم على البشر". ومن الجدير بنا أن نعرف أنه كانت هناك العديد من المحاولات لإنشاء بديل دم موثوق على مدار العقود الماضية، ولكن نجاحها كان محدود.

على الرغم من هذه القيود، يمكن أن يوفر البحث نقطة انطلاق حيوية أخرى لإيجاد بديل بديل للدم الاصطناعي على المستوى العالمي. بالإضافة إلى التخلص من مشكلة الاحتياج لمتبرع بشري، يمكن للدم الصناعي أن يجعل عملية نقل الدم أكثر سهولة. وفقاً لمنظمة الصحة العالمية، فإن 42% من التبرعات الحالية تأتي من دول مرتفعة الدخل حيث يعيش أقل من 16% من سكان العالم.

انظر أيضاً: بروتين إصطناعى يشبه الدم

الخلايا الجذعية

Stem cells offer a possible means of producing transfusable blood. A study performed by Giarratana et al.[35] describes a large-scale ex-vivo production of mature human blood cells using hematopoietic stem cells. The cultured cells possessed the same haemoglobin content and morphology as native red blood cells. The authors contend that the cells had a near-normal lifespan, when compared to natural red blood cells.[بحاجة لمصدر]

Scientists from the experimental arm of the United States Department of Defense began creating artificial blood for use in remote areas and transfuse blood to wounded soldiers more quickly in 2010.[36] The blood is made from the hematopoietic stem cells removed from the umbilical cord between human mother and newborn using a method called blood pharming. Pharming has been used in the past on animals and plants to create medical substances in large quantities. Each cord can produce approximately 20 units of blood. The blood is being produced for the Defense Advanced Research Projects Agency by Arteriocyte. The Food and Drug Administration has examined and approved the safety of this blood from previously submitted O-negative blood. Using this particular artificial blood will reduce the costs per unit of blood from $5,000 to equal or less than $1,000.[36] This blood will also serve as a blood donor to all common blood types.[37]

انظر أيضاً


. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

المصادر

  1. ^ Henkel-Honke, T.; Oleck, M. (2007). "Artificial oxygen carriers: A current review" (PDF). AANA Journal. 75 (3): 205–211. PMID 17591302. Archived from the original (PDF) on 2016-03-04. Retrieved 2016-02-09.
  2. ^ Giarratana MC, Rouard H, Dumont A, Kiger L, Safeukui I, Le Pennec PY, François S, Trugnan G, Peyrard T, Marie T, Jolly S, Hebert N, Mazurier C, Mario N, Harmand L, Lapillonne H, Devaux JY, Douay L (Nov 2011). "Proof of principle for transfusion of in vitro-generated red blood cells". Blood. 118 (19): 5071–9. doi:10.1182/blood-2011-06-362038. PMID 21885599.
  3. ^ ABC News: Experimental Blood Substitutes Unsafe, Study Finds. Abcnews.go.com (2008-04-28). Retrieved on 2011-11-21. Archived 2018-01-08 at the Wayback Machine
  4. ^ Wired Magazine, August 2008, Update: Dire Prognosis for Once-Promising Artificial Blood. Wired.com. Retrieved on 2011-11-21. Archived 2012-11-07 at the Wayback Machine
  5. ^ . doi:10.1001/jama.299.19.jrv80007. PMID 18443023. {{cite journal}}: Cite journal requires |journal= (help); Missing or empty |title= (help); Unknown parameter |الأخير1= ignored (help); Unknown parameter |الأخير2= ignored (help); Unknown parameter |الأخير3= ignored (help); Unknown parameter |الأخير4= ignored (help); Unknown parameter |الأخير5= ignored (help); Unknown parameter |الأول1= ignored (help); Unknown parameter |الأول2= ignored (help); Unknown parameter |الأول3= ignored (help); Unknown parameter |الأول4= ignored (help); Unknown parameter |الأول5= ignored (help); Unknown parameter |العدد= ignored (help); Unknown parameter |المجلد= ignored (help); Unknown parameter |سنة= ignored (help); Unknown parameter |صحيفة= ignored (help); Unknown parameter |صفحات= ignored (help); Unknown parameter |عنوان= ignored (help)
  6. ^ . PMID 17591302. {{cite journal}}: Cite journal requires |journal= (help); Missing or empty |title= (help); Unknown parameter |الأخير1= ignored (help); Unknown parameter |الأخير2= ignored (help); Unknown parameter |الأول1= ignored (help); Unknown parameter |الأول2= ignored (help); Unknown parameter |العدد= ignored (help); Unknown parameter |المجلد= ignored (help); Unknown parameter |سنة= ignored (help); Unknown parameter |صحيفة= ignored (help); Unknown parameter |صفحات= ignored (help); Unknown parameter |عنوان= ignored (help); Unknown parameter |مسار= ignored (help)
  7. ^ Brown University Division of Biology and Medicine. (2006). History. Retrieved December 3, 2010.[[تصنيف:مقالات ذات وصلات خارجية مكسورة from خطأ: زمن غير صحيح.]]<span title=" منذ خطأ: زمن غير صحيح." style="white-space: nowrap;">[وصلة مكسورة] Archived 2016-11-08 at the Wayback Machine
  8. ^ Stephan C, Schlawne C, Grass S, Waack IN, Ferenz KB, Bachmann M, Barnert S, Schubert R, Bastmeyer M, de Groot H, Mayer C (2014). "Artificial oxygen carriers based on perfluorodecalin-filled poly(n-butyl-cyanoacrylate) nanocapsules". J Microencapsul. 31 (3): 284–92. doi:10.3109/02652048.2013.843600.
  9. ^ Johnson JL, Dolezal MC, Kerschen A, Matsunaga TO, Unger EC (2009). "In Vitro Comparison of Dodecafluoropentane (DDFP), Perfluorodecalin (PFD),and Perfluoroctylbromide (PFOB) in the Facilitation of Oxygen Exchange" (PDF). Artificial Cells, Blood Substitutes, and Biotechnology. 37: 156–162.
  10. ^ Sarkar, S. (2008). "Artificial Blood". Indian Journal of Critical Care Medicine. 12 (3): 140–144. doi:10.4103/0972-5229.43685. PMC 2738310. PMID 19742251.
  11. ^ أ ب ت Squires JE (2002). "Artificial blood". Science. 295 (5557): 1002–5. Bibcode:2002Sci...295.1002S. doi:10.1126/science.1068443. PMID 11834811. S2CID 35381400.
  12. ^ Boulton, FE (December 2013). "Blood transfusion; additional historical aspects. Part 1. The birth of transfusion immunology". Transfusion Medicine (Oxford, England). 23 (6): 375–81. doi:10.1111/tme.12075. PMID 24003949. S2CID 9038280.
  13. ^ Feigl, EO (January 1983). "Coronary physiology". Physiological Reviews. 63 (1): 1–205. doi:10.1152/physrev.1983.63.1.1. PMID 6296890.
  14. ^ Lahiri, S (April 2000). "Historical perspectives of cellular oxygen sensing and responses to hypoxia". Journal of Applied Physiology. 88 (4): 1467–73. doi:10.1152/jappl.2000.88.4.1467. PMID 10749843. S2CID 18810282.
  15. ^ Reid TJ (2003). "Hb-based oxygen carriers: are we there yet?". Transfusion. 43 (2): 280–7. doi:10.1046/j.1537-2995.2003.00314.x. PMID 12559026. S2CID 21410359.
  16. ^ أ ب Goodnough LT, Brecher ME, Kanter MH, AuBuchon JP (1999). "Transfusion medicine. First of two parts--blood transfusion". N. Engl. J. Med. 340 (6): 438–47. doi:10.1056/NEJM199902113400606. PMID 9971869.
  17. ^ أ ب ت ث Alayash, AI (4 January 2017). "Hemoglobin-Based Blood Substitutes and the Treatment of Sickle Cell Disease: More Harm than Help?". Biomolecules. 7 (1): 2. doi:10.3390/biom7010002. PMC 5372714. PMID 28054978.
  18. ^ Webster, Hanna (4 February 2023). "DARPA puts $46.4M toward synthetic blood development". EMS1 (in الإنجليزية). Retrieved 2023-02-17.
  19. ^ Remy B, Deby-Dupont G, Lamy M (1999). "Red blood cell substitutes: fluorocarbon emulsions and haemoglobin solutions". Br. Med. Bull. 55 (1): 277–98. doi:10.1258/0007142991902259. PMID 10695091.
  20. ^ "Artificial Blood Given to Jehovah's Witness in First American Use". The New York Times. 21 November 1979.
  21. ^ Marieb, Elaine Nicpon. Human Anatomy & Physiology. 4th ed. Menlo Park, California: Addison Wesley Longman, Inc. 1998. 650.
  22. ^ Bruno, S.; Ronda, L.; Faggiano, S.; Bettati, S.; Mozzarelli, A. (2010). "Oxygen Delivery via Allosteric Effectors of Hemoglobin and Blood Substitutes". Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery. doi:10.1002/0471266949.bmc048.pub2. ISBN 978-0471266945.
  23. ^ Wall, T. C.; Califf, R. M.; Blankenship, J.; Talley, J. D.; Tannenbaum, M.; Schwaiger, M.; Gacioch, G.; Cohen, M. D.; Sanz, M.; Leimberger, J. D. (1994). "Intravenous Fluosol in the treatment of acute myocardial infarction. Results of the Thrombolysis and Angioplasty in Myocardial Infarction 9 Trial. TAMI 9 Research Group". Circulation. 90 (1): 114–120. doi:10.1161/01.CIR.90.1.114. PMID 8025985.
  24. ^ Yoffee, Lynn (May 1, 2008). "Oxycyte is on track as oxygen carrier, not as 'faux' blood". Cardiovascular Device & Drugs. Retrieved 2010-06-30.[dead link]
  25. ^ "Safety and Tolerability of Oxycyte in Patients With Traumatic Brain Injury (TBI) (STOP-TBI)".
  26. ^ Maevsky, E; Ivanitsky, G; Bogdanova, L; Axenova, O; Karmen, N; Zhiburt, E; Senina, R; Pushkin, S; Maslennikov, I; Orlov, A; Marinicheva, I (2005). "Clinical results of Perftoran application: present and future". Artificial Cells, Blood Substitutes, and Immobilization Biotechnology. 33 (1): 37–46. doi:10.1081/BIO-200046654. PMID 15768564.
  27. ^ "The Effects of NVX-108 as a Radiation Sensitizer in Glioblastoma (GBM)".
  28. ^ Vorob'ev, S. I. (2009-08-19). "First- and second-generation perfluorocarbon emulsions". Pharmaceutical Chemistry Journal (in الإنجليزية). 43 (4): 209–218. doi:10.1007/s11094-009-0268-1. ISSN 0091-150X. S2CID 4890416.
  29. ^ Cohn, Claudia S.; Cushing, Melissa M. (2009-04-01). "Oxygen Therapeutics: Perfluorocarbons and Blood Substitute Safety". Critical Care Clinics. Hemoglobin-based Oxygen Carriers (HBOCs): The Future in Resuscitation?. 25 (2): 399–414. doi:10.1016/j.ccc.2008.12.007. PMID 19341916.
  30. ^ Cohn, Claudia S.; Cushing, Melissa M. (2009). "Oxygen Therapeutics: Perfluorocarbons and Blood Substitute Safety". Critical Care Clinics. 25 (2): 399–414. doi:10.1016/j.ccc.2008.12.007. PMID 19341916.
  31. ^ Niiler, Eric (2002-10-01). "Setbacks for blood substitute companies". Nature Biotechnology (in الإنجليزية). 20 (10): 962–963. doi:10.1038/nbt1002-962. ISSN 1087-0156. PMID 12355103. S2CID 9147818.
  32. ^ أ ب HAJIME MIKAMI (2019-09-29). "Artificial blood developed for patients of any blood type". أساهي شيمبون.
  33. ^ "صناعة الدم في اليابان تحدث ثورة في الوسط الطبي". سپوتنيك نيوز. 2019-10-02. Retrieved 2019-10-11.
  34. ^ "Japanese Scientists Create Artificial Blood That Could Potentially Be Given To All Blood Types". www.iflscience.com. 2019-10-02. Retrieved 2019-10-11.
  35. ^ Rousseau GF, Giarratana MC, Douay L (Jan 2014). "Large-scale production of red blood cells from stem cells: what are the technical challenges ahead?". Biotechnol. J. 9 (1): 28–38. doi:10.1002/biot.201200368. PMID 24408610. S2CID 28721848.
  36. ^ أ ب Edwards, L. (July 13, 2010). Artificial blood developed for the battlefield. Retrieved November 30, 2010
  37. ^ "Blood Pharming". Armed with Science. Archived from the original on 2019-04-30.

وصلات خارجية

تمّ الاسترجاع من "https://www.marefa.org/w/index.php?title=بديل_الدم&oldid=3817282"