المعالجة الجينية لضعف القدرة الجنسية
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
مقدمة
يتكون العضو الذكري من ثلاث اسطوانات إسفنجية محاطة بالأربطة واللفائف وتغذى بالأوعية الدموية والعصبية وتسمى هذه الأسطوانات بالأجسام الكهفية (Corpora cavernosa) وعددها اثنين والجسم الإسفنجي (Corpus spongiosum)وهو تركيب وحيد (1)،(2)وهذه الأجسام قابلة للانتصاب في وجود العوامل المساعدة لذلك يحاط الجسم الكهفي بطبقة سميكة من الغلالة البيضاء(Tunica albuginea)التي تكون غلالة اسطوانية كاملة الاستدارة حول الجسم الكهفي ماعدا المنطقة المتصلة بين الجسمين الكهفيين(3) حيث تسمح بحرية مرور السائل الدموي بينهما ويتخلل هذه الغلالة الأوردة المص ر فة للعضو الذكري وتعتمد آلية الانتصاب على الأوعية الدموية والعصبية والأجسام الكهفية والإسفنجية كما سيأتي وصفه انظر شكل (1و2).
التشريح المجهري والكيميائي للأجسام الكهفية
الأجسام الكهفية هي تحو ر للعضلات الملساء للأوعية الدموية حيث تتكاتف مع بعضها مكونة آلاف الكهوف التي تحتوي على كميات قليلة من الدماء لأنها في وضع التوتر دائما مما يقلل من المساحة الكهفية وتحتوي العضلات الملساء على مواد الأكتين والميوسين والتروبوميسين (Actin , Myosin and Tropomyosin) ويعتمد التقلص والارتخاء على توزيع الأيونات الكهربية خارج وداخل الغشاء الخلوي وتحتوي الخلية العضلية على بوتاسيوم 150 مللي مول/ ل وكالسيوم 2 مللي مول/ ل خارج الخلية وبوتاسيوم 5م مول/ ل وكالسيوم 100م مول/ ل داخل الخلية(4) وتحتوي الخلية العضلية كذلك على العديد من المرسلات الثانوية ذات أهمية مثل الأدينوسين أحادي الفسفات الحلقي (c AMP) والجوانوسين أحادي الفسفات الحلقي (c GMP) والإينوسيتول ثلاثي الفسفات (Inositol triphosphate) وتتصل العضلات الملساء بالأطراف العصبية من خلال الدوالي العصبية والنهايات الطرفية العصبية كما تتصل الخلايا العضلية فيما بينها بفجوة موصلية (Gap junction) تسمح بانتقال الإشارات والأوامر العصبية من خلية إلى الكثير من الخلايا المجاورة.
آليات الانتصاب
يعتمد الانتصاب على الإشارات العصبية والتدفق الدموي الشرياني مع ارتخاء العضلات الملساء بالجدر الشريانية والأجسام الكهفية والإسفنجية وانغلاق التصريف الوريدي وتأتي الإشارات العصبية من الأعصاب القحفية أو النخاعية خلال الأعصاب اللاودية العجزية 2 و3 و4 (Parasympathetic nerves S 2, 3, 4) التي ترسل إشاراتها عبر العصب الكهفي (Cavernous nerve) حيث تنطلق الإشارات غير الأدرينالية وغير الكولينية الفعل (Non adrenergic Non cholinergic) إلى العضلات الملساء بالجدر الشريانية والعضلات الملساء المحيطة بالكهوف الإسفنجية التي تأخذ في الارتخاء فيتدفق الدم خلال الشرايين والجيوب الدموية إلى الكهوف الإسفنجية التي تتسع وتمتلئ بالسائل الدموي وتتمدد في اتجاه الغلالة البيضاء التي تتمدد وينغلق التصريف الدموي خلالها ـ وهنا الانتصاب يكون قد أصبح كاملا ويلاحظ أن انتصاب العضو الذكري ذو علاقة وثيقة بارتخاء العضلات الملساء المبطنة للأوعية الدموية والجيوب وسنقوم هنا بشرح واف لآليات انبساط وتقلص العضلات الملساء; لأن فهم هذه الآليات هو المفتاح الحقيقي لفهم آلية ارتخاء وانتصاب العضو الذكري وهو مفتاح الاهتمام بالعلاج الجيني.
آلية توتر العضلات الملساء
أثناء ارتخاء العضو الذكري تكون العضلات الملساء في وضع التقلص تحت تأثير التدفق الودي (Sympathetic flow) بداية ثم يستمر هذا التقلص دون الاعتماد على الإشارات العصبية تبعا لظاهرة الكمون الغشائي (Membrane potential) للعضلات الملساء ولحدوث التقلص يحدث ارتشاح خارجي للبوتاسيوم مع الارتشاح الداخلي للكالسيوم من المحيط الخارجي للخلية من خلال بوابات وقنوات الكالسيوم تحت التحكم الجهدي (Voltage-gated Calcium channels) فيتم زوال الاستقطاب(5) (Depolarization) ويرتبط الكالسيوم مع الكالموديولين وينتج عن هذا الارتباط مادة إنزيمية معقدة التركيب تسمى كيناز الميوسين ذي السلسلة الخفيفة المعتمد على الكالموديولين (Calmodulin-dependent myosin light chain kinase) التي تحفز ف س ف رة الميوسين فيحدث زيادة نشاط أتباز الميوسين (Myosin ATPase) فينقسم الأدينوسين ثلاثي الفسفات إلى الأدينوسين ثنائي الفسفات والفسفات غير العضوي وتنطلق الطاقة محدثة انزلاق الأكتين على الميوسين فيحدث التقلص ويكون هناك ارتشاح مستمر للكالسيوم إلى داخل الخلية للحفاظ على مستوى التقلص وتكون دائما قنوات البوتاسيوم مغلقة لمنع الارتشاح الداخلي للبوتاسيوم كما أن استمرار التقلص لا يعتمد دائما على وجود الفسفرة ـ حيث أن العضلات الملساء تعتمد على آلية الجسر الرابط (Latch bridge) وعندها يكون الميوسين مزال الفسفرة مرتبطا أيضا بالأكتين .
خطوات توتر العضلات الملساء
التفريغ العصبوني(Neuronal discharge)ـ(3).
إطلاق الأدرينالين (Release of adrenaline).
توليد كمون الصفيحة الانتهائية (Generation of end-plate potential).
توليد الكمون الفعلي في الخلية العضلية (Generation of action potential).
ارتشاح الكالسيوم إلى داخل الخلية (Ca influx) وزوال الاستقطاب (Depolarization).
ارتباط الكالسيوم والكالموديولين وفسفرة الميوسين.
انزلاق الأكتين والميوسين.
استمرار ارتباط الميوسين والأكتين بآلية الجسر الرابط(Latch bridge)التقلص.
وبتوتر العضلات الملساء تكون المقاومة الطرفية في أعلى درجاتها والمساحة الكهفية وكمية الدماء المتدفقة في أقل معدلاتها ويكون ارتخاء العضو الذكري هو الفعل المناسب
آلية انبساط العضلات الملساء
عند استثارة العصب اللاودي (Parasympathetic nerve) تنطلق الإشارات غير الأدرينالية وغير الكولينية الفعل(Non adrenergic Non cholinergic) ; مثل أكسيد النيتريك والسوماتوستاتين وعديد البيبتيد المعوي الفعال بالأوعية (VIP) والبيبتيد العصبي(Y "Y" Neuropeptide) والبروستاجلاندين وغيرها الى العضلات الملساء فيتم منع ارتشاح الكالسيوم إلى داخل الخلية وتنشيط أحاديات البيبتيدات الحلقية (c AMP, c GMP) التي تساعد على ارتشاح البوتاسيوم إلى خارج الخلية(6) فيحدث فرط الاستقطاب (Hyperpolarization) وتزيل فسفرة الميوسين وتقطع العلاقة بين الميوسين والأكتين فيحدث انبساط العضلات وزيادة الفجوة الكهفية وتدفق الدماء إليها وبالتالي انتصاب العضو الذكري.
خطوات انبساط العضلات الملساء
التفريغ العصبوني اللاودي (Parasympathetic neuronal discharge).
انطلاق الكولين.
الانطلاق غير الأدريناليني غير الكوليني (Non adrenergic Non cholinergic) مثل أكسيد النيتريك (NO).
انطلاق المرسلات الثانوية (c GMP) و(c AMP).
زيادة ارتشاح البوتاسيوم إلى خارج الخلية ومنع ارتشاح الكالسيوم إلى داخل الخلية وإزالة فسفرة الميوسين وحدوث فرط الاستقطاب (Hyperpolarization).
فك الارتباط بين الميوسين والأكتين وحدوث انبساط العضلات الملساء وعند انبساط العضلات الملساء تكون المقاومة الطرفية في أدنى درجاتها وتزداد مطاوعة الفراغات الجيبية وتتمدد الأوعية الشريانية ويزداد التدفق الدموي فيزداد الحجم الكهفي والإسفنجي وتمتط الغلالة البيضاء مغلقة التصريف الدموي ويحدث الانتصاب الذكري.
ويلاحظ من ذلك أن آلية انتصاب العضو الذكري تعتمد على الانبساط العضلي للعضلات الملساء في وجود الإشارات العصبية المهيئة لذلك ويعتمد هذا الانبساط على الإشارات الثانوية خارج الخلية أي غير الأدرينالية وغير الكولينية والإشارات الثانوية داخل الخلية (c AMP, c GMP) التي تزيل الفسفرة وتسمح بزيادة ارتشاح البوتاسيوم إلى خارج الخلية والذي يمنع بالتالي ارتشاح الكالسيوم وزيادة الاستقطاب ووجود أوعية دموية تعمل بكفاءة لنقل الدم عند الاستجابة للإشارات العصبية وانغلاق التصريف الدموي من خلال الغلالة البيضاء ويلاحظ أن ارتشاح البوتاسيوم هو مفتاح القضية في انبساط العضلات الملساء ولذا لابد من فهم توزيع الكهارل داخل وخارج الخلية العضلية مع استيعاب عمل قنوات البوتاسيوم والكالسيوم بفهم عميق يتواجد الكالسيوم خارج الخلية بتركيز 2مللي مول كما يتواجد البوتاسيوم بتركيز 150مللي مول أما داخل الخلية فيتواجد الكالسيوم بتركيز 100مللي مول والبوتاسيوم بتركيز 5مللي مول وقناة الكالسيوم هنا هي قناة كالسيوم معتمدة على الفولطاج من النمط"ل"(L-type voltage-dependent Ca channel)أما قنوات البوتاسيوم فهي متعددة أهمها قناة البوتاسيوم كبيرة الواصلة منشطة بالكالسيوم من النوع(BK) (Large-conductance Ca-activated K channel (BK)والقناة عالية البوتاسيوم حساسة للكالسيوم(Calcium-sensitive maxi-K channel) وقنوات البوتاسيوم ذات البوابة الاستقلابية(Metabolic gated K channel K ATP) عندما تفتح بوابات الكالسيوم يتدفق الكالسيوم إلى الداخل محدثا زوال الاستقطاب وانقباض العضلات الملساء وعند فرط نشاط قنوات البوتاسيوم(7) يتدفق البوتاسيوم إلى خارج الخلية محدثا إغلاقا لقنوات الكالسيوم وزيادة الاستقطاب وبالتالي حدوث انبساط العضلات الملساء وعندما يتناقص نشاط قنوات البوتاسيوم يحدث انفراجا لقنوات الكالسيوم وبالتالي فرط ارتشاح الكالسيوم الى داخل الخلية(8). وتنشأ العنانة عن عيوب في نقل الإشارات العصبية سواء كانت عيوبا مركزية أو طرفية العنانة العصبية المنشأ Neurogenic impotence أو ذات منشأ نفسي (Psychogenic impotence) أو عيوبا في الأوعية الدموية الناقلة للدم العنانة الشريانية المنشأ Arteriogenic impotence أو عيوبا في التصريف الوريدي العنانة الوريدية المنشأ Venogenic impotence أو ذات علاقة بالأمراض متعددة التأثير مثل القصور الكلوي المزمن والداء السكري والعيوب الهرمونية وقد تغايرت استراتيجيات معالجة العنانة في العقود الأخيرة في صرعات جلية نتيجة لازدياد الفهم لآليات الانتصاب ومن أشهر هذه السياسات علاج الأمراض المرتبطة بالعنانة واستخدام الأدوية المنشطة لانبساط العضلات الملساء بالحقن داخل الجسم الكهفي وأجهزة السحب والحمولات داخل الإحليل وعند فشل هذه المعالجات يلجأ الأطباء عادة إلى الغرسات الدائمة والتي تطورت تطورا مذهلا ثم جاء الفياجرا (Viagra) ليضيف ب عدا أكثر آمالا ونجاحا مع سهولة الاستخدام وقليل من المضاعفات الجانبية وهذه السياسات مكنت الأطباء من علاج معظم أمراض العنانة إلا وإننا في طريقنا إلى المحافظة على القوة الجنسية عند كل الرجال وبلا مضاعفات جانبية كان لابد للبعض أن يتجه إلى علاج أكثر أمانا ـ فاتجهت الأنظار صوب البيولوجيا الجزيئية.
البيولوجيا الجزيئية والعلاج الجيني
في عام 1938 أدخل وارين ويفر (Warren Weaver) تعبير البيولوجيا الجزيئية والذي امتد ليصبح دراسة كل الجزيئات البيولوجية داخل وحول الخلية وتطور هذا العلم حتى خرج من المعامل إلى الحيز التجاري كما في اختبارات تفاعل سلسلة البوليمراز (PCR) وغيرها وامتدت التقنيات الحديثة إلى محاولة التعرف على الجينات وطرق عزلها وتخليقها وتنسيلها حتى أصبحت تستخدم الآن على نطاق واسع في المعالجات الجينية للأمراض المختلفة وهناك فرع جديد من أفرع البيولوجيا الجزيئية وهو المعالجة الجينية والتي مك ن العلماء خلال أعوام قليلة من استغلال المعرفة الدقيقة بحقائق الجينات وآليات تخليق البروتينات من أن يصنعوا منظومة جديدة لأجل مساعدة البشرية في تحديها للأمراض المختلفة وبدأ العلاج الجيني للأمراض التي لها علاقة وثيقة بالاضطرابات الجينية ثم حدث تطور مذهل في علاج الأمراض الأخرى خاصة المتعلقة بأمراض الأوعية الدموية والقلب يعتمد على إمداد الخلية ببعض المعلومات الجينية لتحقيق وظائف متعطلة أو لمناهضة وظائف مستحدثة غير مستحبة وبدأ أطباء المسالك البولية الاهتمام بهذا الاكتشاف لتطويعه في الأبحاث الخاصة بالذكورة والانتصاب الذكري وبدأت الدراسات المتعلقة بإمداد الخلية ببعض الأوامر الجينية للحصول على وظيفة الانتصاب.
السيناريو المقترح للمعالجة الجينية للعنانة
إن التطور الذي صاحب المعالجة الجينية قد فتح الباب على مصراعيه لمنابلة الأوعية الدموية الذكرية بهذا الساحر الجديد ليضيف بعدا سعيدا للبشرية بعد الفياجرا وقد تناولت الدراسات التجريبية مدى كفاءة نقل الجينات إلى العضلات الملساء ومدى قدرة هذه العضلات على استقبال وإظهار الدنا (DNA) هذا الضيف القادم إليها وقد تفاوتت معدلات النجاح في هذه الدراسات كما تعددت الاقتراحات الخاصة بالوسائط الناقلة وإن كانت تتجه إلى تقنيات وسائط الفيروسات الدناوية(DNA Viruses) ويعتمد هذا السيناريو على 5 خطوات(9).
حقن الدنا المجرد(Naked DNA) في الجسم الكهفي للقضيب.
تناول العضلات الملساء للدنا(DNA) المجرد وإن كانت آليات هذا التناول غير معروفة تماما لدينا إلا أن العضلات الملساء هي الهدف الانتهائي الذي يتجه إليه الدنا (DNA) المجرد.
قدرة الدنا(DNA) المجرد على استنساخ الرنا المرسال (mRNA).
ترجمة الرنا(RNA) الأوامر إلى نسخ من البروتينات المطلوبة.
ارتباط البروتينات المصنعة بالغشاء وممارسة وظيفتها.
وهنا يأتي السؤال الهام وهو ما نوعية البروتين المراد نسخه بالدنا(DNA) المجرد ولكن الإجابة تكون سريعة حيث لاحظ جمع العلماء أن بوابات البوتاسيوم ذات الحساسية للكالسيوم هي مفتاح التوازن لانبساط وانقباض العضلات الملساء وبالتالي كان الاهتمام بهذه البوابات ونوعية البروتين المكون لها وكيفية تنسيله كنتيجة مبسطة إن زيادة ارتشاح البوتاسيوم إلى خارج الخلية يؤدي إلى الإقلال من ارتشاح الكالسيوم إلى داخل الخلية وزيادة الاستقطاب وانبساط الخلية العضلية وإن هذا الارتشاح يتناسب طرديا مع عدد بوابات البوتاسيوم وتؤدي زيادة هذه البوابات لامحالة إلى زيادة ارتشاح البوتاسيوم إلى خارج الخلية وقد قام كرايست (Christ) وزملاؤه بحقن 10 حيوانات بمادة (HSIo\pcDNA) داخل الجسم الكهفي للعضو الذكري ووضعها في مقارنة مع 16 حيوان من نفس الفصيلة والعمر المتقارب ولاحظ الضغط الكهفي (Intracavernous pressure) بالاستثارة العصبية فوجد فارقا هائلا بينهما وقد تم اكتشاف الجين المسؤول عن تصنيع بروتينات قنوات البوتاسيوم في الثدييات `mSIo كما تم اكتشاف أن هناك نوعين متماثلين من الجين البشري ونتائج تلك المحاولات تكاد تنجح خاصة مع نجاح الكثير من التطبيقات الخاصة بالعضلات الملساء للأوعية الدموية الخاصة بالقلب(8) واتجهت بعض المحاولات الأخرى في المعالجة الجينية للعنانة إلى الجين المسؤول عن تصنيع الإنزيم الخاص بتخليق أكسيد النيتريك(9) إلا أنها مازالت تتعثر والأمل الآن في العلاج الجيني كبير حيث أنه يتعامل مع الوظائف الطبيعية والتوازن الخاص بها مع احتمالات قليلة للآثار الجانبية التي تخلفها المعالجة الدوائية أو الجراحية.
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
المراجع
Ganong WF. Review of medical physiology. Appleton and Lange . 1993, 65-.
Melman A, Christ GJ, and Hirsch MS. Anatomy and physiology of the penis : In Bennett AH (Impotence; Diagnosis and Management of Erectile Dysfunction), WB. Saunders 1994 18-29.
Lue T, Zeineh SJ, Schmidt RA, et al. Neuroanatomy of penile erection: its relevance to iatrogenic impotence. J Urol 1984; 131; 273-276.
Azadzoi KM, Kim N, Brown ML et al. Endothelium-derived Nitric Oxide and cyclooxygenase products modulate corpus cavernosum smooth muscle tone. J Urol 1992, 147; 220-225.
Bielefeldt K, Jackson MB: Phosphorylation and dephosphorylation modulatea Ca- activated K channel in rat peptidergic nerve terminals . J Physiol, 1994; 475: 241-254.
Fan SF, Brink PR, Melman A, et al . An analysis of the maxi-K (Kca) channel in cultured human corporal smooth muscle cells. J Urol 1995; 153; 818-821.
Christ GJ. A new frontier: gene therapy for erectile dysfunction: In Morale (Erectile Dysfunction) Martin Dunitz ; 1998 209-230 .
McCobb DP, Fowler NL, Featherstone T, Mitsuyoshi Saito CJL, Krause JE,and Salkoff L. Human Calcium-activated Potassium channel gene expressed in vascular smooth muscle. AM J Physiol, 1995 ,269: H 767 777.
Rehman J, Christ GJ, Werber J, et al; Enhancement of physiologic erectile oxide synthase gene therapy. J Urol 1997, 157; 201-206 function with nitric.
- المصدر مركز تعريب العلوم الصحية [1]