كولشيسين

كولشيسين

البيانات السريرية
فئة السلامة أثناء الحمل	X
مسارات الدواء	أقراص فموية
رمز ATC	M04AC01 (WHO)
الحالة القانونية
الحالة القانونية	RX/POM
المعرفات
IUPAC name N-((7S)-5,6,7,9-tetrahydro- 1,2,3,10-tetramethoxy-9- oxobenzo(a)heptalen-7-yl)- acetamide
رقم CAS	64-86-8
PubChem CID	6167
ChemSpider	5933
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID5024845 DTXSID20274387، DTXSID5024845
ECHA InfoCard	100.000.544
Chemical and physical data
التركيب	C22H25NO6
الكتلة المولية	399.437

كولشيسين Colchicine هو منتج طبيعي سام ومتأيض ثانوي، يـُستخلص أصلاً من نباتات من جنس مبشرة الشتاء Colchicum أو "سراج الغولة" (سورنجان Autumn crocus، Colchicum autumnale, ويعرف أيضاً باسم "زعفران الغدير" و"اللحلاح"). وكان يستخدم في الأصل لعلاج شكاوى التهاب المفاصل (الروماتيزم) وخصوصاً النقرس، وكان يوصف كذلك لتأثيراته المسـْهلة ومقيئة. واستخدامه الدوائي الحالي ينحصر في علاج النقرس؛ وبالإضافة لذلك فهناك أبحاث تجري حول استخدام محتمل كدواء ضد السرطان. ويمكن استخدامه أيضاً كعلاج مبدئي لالتهاب التأمور ويمنع عودة الحالة. في النيورونات، فإن النقل عبر جبلة المحوار يعطله كولشيسين.

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

 التاريخ

خلاصة الكولشيكم وُصِفت لأول مرة كعلاج للنقرس في كتاب De Materia Medica بقلم پدانيوس ديوسكوريدس في القرن الأول الميلادي. الكولشيسين، القلويد، عزله، لأول مرة في 1820، الكيميائيان الفرنسيان پ. س. پلتييه وج. كاڤنتون. ولاحقاً عـُرِف أنه قلويد ثلاثي الحلقات، وتم ربط تأثيراته المسكنة للألم والمضادة للالتهاب في حالة النقرس إلى قدرته على الارتباط مع تيوبيولين Tubulin.

 الدوائيات وآلية التأثير

الكولسيشين يمنع تبلمر الأنيبيبات بارتباطه بالتيوبيولين، أحد المكونات الرئيسية للأنيبيبات microtubule. تواجد التيوبيولين أساسي للانقسام الفتيلي ولذلك فإن الكولشيسين فعلياً يعمل كـ"سم للانقسام الفتيلي" أو سم مغزلي. ولما كان أحد السمات المميزة للخلايا السرطانية هو الارتفاع الكبير لمعدل الانقسام الفتيلي، فهذا يعني أن الخلايا السرطانية تكون أكثر عرضة لتسمم الكولشيسين عن الخلايا العادية. إلا أن القيمة العلاجية للكولشيسين ضد السرطان هي (كما هي العادة مع عوامل العلاج الكيماوي) محدودة بسميتها للخلايا العادية.

وعدا منع الانقسام الفتيلي (وهي عملية تعتمد بشدة على التغيرات في هيكل الخلية)، فإن الكولشيسين يمنع أيضاً حركية ونشاط الخلية العدلة، مما يؤدي إلى تأثير مضاد للالتهاب صافي. الكولشيسين يمنع أيضاً ترسب بلورات حمض البوليك (بلورات اليورات). ولما كان ترسب تلك البلورات يساعد عليه انخفاض الحامضية pH في الأنسجة، فإنه يـُظـَن أن الكولشيسين يرفع حامضية النسيج بمنع تأكسد الگلوكوز، وبذلك يخفض انتاج حمض اللبنيك في كرات الدم البيضاء. منع بلورات حمض اليوريك هو جزء هام من آلية علاج النقرس.

 الكولشيسين كدواء

الكولشيسين قلوي قابل للانحلال بالماء يغمق بالتعرض للضوء ليتحول الى مماكبات جزئية غير فعالة وهو يشتق من بذور نبات colchicum autumnale يمكن إعطاء هذا المستحضر فمويا أو زرقاً. يصل تركيزه الاعظمي في البلاسما في البالغين الاصحاء بعد ساعة من تناوله ونصف العمر تقريبا 10 ساعات وان مستوياته الفعالة أعلى في الكريات البيضاء منها في البلاسما. يتداخل الكولشيسين ومشابهاته في نمو الخلايا العصبية، الخلايا الهدبية, الكريات البيض والنطاف. يحددالعقار الفعالية البالعة والجذب الكيماوي للمفاويات ويثبط وظائف الكريات البيض وذلك بزيادة مستوى: The cellular cyclic adenosine monophosphate وهذه الزيادة تطلق PG E الذي هو مثبط اخر لوظائف الكريات البيض. ينقص الكولشيسين تركيب طلائع الكولاجين ويعزز الفعالية الحالة للكولاجين مع زيادة إنتاج الكولاجيناز. يقترح بعضهم أن الخاصة الأليفة للشحوم لهذا الدواء تسمح له بالدخول الى الغشاء الخلوي وانقاص التميع وبالتالي إنقاص اللزوجة والحد من وظائف الغشاء الخلوي. أخيرا يثبط الكولشيسين الاستجابة المناعية المتواسطة بالخلايا ويثبط إفراز الگلوبيولينات المناعية وتحرير الهستامين و التعبير الخلوي النسجي HLA - DR إذا للكولشيسين فعالية مضادة للانقسام ومضادة للالتهاب. يمتص الكولشيسن بسرعة عند إعطائه فمويا ويتم استقلابه في الكبد بشكل جزئي ويطرح عبر الصفراء ثم يعاد امتصاص قسم كبير منه في لمعة الأمعاء ويطرح 10-20 % منه عبر الكلية. ويمكن للكولشيسين إن يفرز مع حليب الأم.

 التخليق الحيوي

 الاستطبابات العلاجية الجلدية

 الصداف

الصداف هو من أول الأمراض التي عولجت بالكولشيسين. عولج ثلاثة مرضى مصابين بأكثر من 80 % من سطح الجسم فحصل تحسن متوسط بعد إعطائهم 2-3 مع كولشيسين يوميا ولكن لايمكن لسوء الحظ تحمل هذه المقادير. لوحظت استجابة لدى 22 مريض بعد العلاج بجرعات اقل من 0.02 مغ/كغ يوميا وكان التحسن أعلى من 50% لدى 11 مريض والتحسن افضل لدى المرضى بحطاطات و لويحات صغيرة. كما تمت الاستفادة من الدواء بشكل فعال في التهاب المفاصل الصدافي. وجدت دراسة ثنائية التعمية أن 1.5 مغ كولشيسين بجرعات مقسمة يوميا ضبطت التهاب المفاصل الصدافي لكنها لم تؤثر على الآفات الجلدية.

دراسة أخرى اكبر أثبتت أن لا دور للكولشيسين في كلا أعراض التهاب المفاصل الصدافي أو الآفات الجلدية. تحقق تحسن كامل في 5 مرضى عولجوا ب:0.5% سائل كولشيسين موضعي مع ضماد كتيم. واخيرا وصف تقريران الكولشيسين كعلاج فعال في الصداف البثري المعمم ويعتقد ان الكولشيسين يثبط جذب الكريات البيضاء ويكبح تطور البثور. حدثت هدأة كاملة أو جزئية في الصداف الراحي الاخمصي في الجلاد البثري المزمن المتعلق بالصداف بإعطاء 32 مريض 1-2 مغ كولشيسين يوميا. يذكر أن بعض الدراسات أشارت الى عدم فائدة الكولشيسين في الصداف ويبدو أن له بالفعل دورا محدودا فيه.

 متلازمة بهجت

الكولشيسين عامل مساعد في علاج مرضى بهجت و ذلك ربما لتثبيطه جذب الكريات البيضاء. نسبة الاستجابة 60-70 % و الآفات الفموية والتناسلية و العينية هي الأكثر استجابة. الجرعة المستخدمة 1.5 مغ يوميا وهي المفيدة في ضبط الحمامى العقدة و الآلام المفصلية المرافقة. دراسة واحدة ثنائية التعمية قارنت هذا العقار مع السيكلوسبورين وأثبتت ان كلا العقارين حققا فائدة متساوية في إنقاص الأعراض. وبدراسة أخرى تحسن التهاب الأوعية النخري المرافق للمرض عند إعطاء كولشيسين 2.4 مغ/ يوم

 التهاب الفم القلاعي الناكس Recurrent aphthous stomatitis

وهو يصيب 20 % من الناس وان الكولشيسين 0.6 مغ ثلاث مرات يوميا يحرض وبشكل فعال هدأة المرض وذلك خلال 4-6 أسابيع و إلا يجب إيقاف الدواء. دراسة أخرى عولج 20 مريض ب 1.5 مغ/ يوميا فأدى ذلك الى تناقص الألم وعدد التقرحات ولكن نكس المرض عند إيقاف العلاج. وفي تقرير آخر منع الكولشيسين نكس الداء لدى المرضى المصابين بتقرحات قلاعية بدون تظاهرات أخرى لداء بهجت.

 التهاب الأوعية الكاسر للكريات البيض والتهاب الأوعية الشروي

[التهاب الأوعية الكاسر للكريات البيض]] Leukocytoclastic vasculitis هو ارتكاس التهابي يتصف برشاحة من العدلات مع تكسر نوى الكريات البيض.

وصفت عدة تقارير فوائد الكولشيسين في هذه الحالات:

عالج callen 13 مريض بجرعة بدئية 0.6 مغ مرتين يوميا مع مراقبة كاملة لدى 9 مرضى و جزئية لدى 4 مرضى فكانت الاستجابة سريعة خلال الأسبوع الأول ولكن تم النكس بإيقاف الدواء وعاد التحسن عند استئنافه وكذلك تحسنت الآلام المفصلية المرافقة.

الكولشيسين فعال في علاج التهاب الأوعية الشروي urticarial vasculitis حيث استجاب مريضان مصابان بالتهاب أوعية شروي محرض بالغلوبولينات القرية. كذلك عولج و بنجاح التهاب الأوعية الجلدي في عوز C3 بالكولشيسين 1 مغ مرتين يوميا ولكن عادت الآفات عند إيقاف الدواء.

 الأمراض الفقاعية Bullous disease

وصف تقرير طفلا بعمر 3.5 سنة مصاب بجلاد فقاعي مزمن chronic bullous dermatosis معتمد على البردنيزون مع نقص خميرةG6PD فأعطي الكولشيسين 0.5 مغ مرتين يوميا مع تخفيف جرعة البردنيزون فاستجاب الداء خلال أسبوعين بدون نكس. وصف آخرون معالجة ناجحة لمريضين لديهم انحلال بشرة فقاعي مكتسب بالكولشيسين 2 مغ يوميا فاستجابت معظم الآفات المخاطية و الجلدية بعد أسبوعين أنقصت الجرعة للنصف بعد 6 أشهر بدون نكس. كما وصفت مريضة لديها جلاد خطي IgA أعطيت كولشيسين 1.5 مغ يوميا بعد عدم استجابتها على الدابسون فتحسنت بشكل ملحوظ خلال 5 أيام واستمرت الهدأة الكاملة بعد 10 أسابيع. كما عالج بعضهم 3 مرضى مصابين بالتهاب جلد حلئي الشكل DH بالكولشيسين فاستجابوا بجرعة 1.2-1.8 مغ/ يوميا.

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

 صلابة الجلد Scleroderma

وجدت بعض الفائدة في الصلابة الموضعية أو المعممة ولكن أنكر البعض هذه الفائدة حيث ان التحسن يتعزز بالعلاج طويل الأمد ولمرض عمره أقل من 5 سنوات.

 الورام الليفي Fibromatosis

عولج تقفع الأصابع لدوبيتران palmar fibromatosis وداء القضيب الرأبي الجاسئ peyronie بالكولشيسين مع نتائج جيدة.

 متلازمة سويت Sweet’s syndrome

تتصف بحمى مع رشاحة بالعدلات وقد استجابت للكولشيسين لدى 4 مرضى بجرعة 1.5 مغ يوميا خلال 2-5 أيام

 الأدواء النشوانية Amyloidosis

تتطور الآفات الجلدية لدى 40 % من المرضى المصابين بداء نشواني جهازي وان الكولشيسين يمنع ترسب المادة النشوانية ويبطئ تطور المرض.

 متنوعات

وصفت بعض التقارير بعض الفائدة للكولشيسين في التهاب الغضروف العديد الناكس- تقيح الجلد المواتي اللقمومات المؤنفة- الكلاسات الجلدية- الجدرات. الكولشيسين موضعيا: ينحل بالماء بثبات لذلك استعمل 1% في أساس كريم في الصداف والثآليل والنتائج متغايرة. 2 من 9 مرضى مصابين بحاصة شاملة استجابوا ل 1% محلول كولشيسين.

 التأثيرات الجانبية

معظم المرضى يتحملون 0.6 مغ مرتين يوميا ولكن تبدأ التأثيرات الجانبية باستخدام الجرعة ثلاث مرات يوميا. التأثير الجانبي الرئيسي للكولشيسين هو السمية المعدية المعوية والتي تحدث عند 80 % من المرضى المعالجين بجرعات قصوى منه: الغثيان- الاقياء- الألم البطني قد تحدث بكل الجرعات وللاقلال من التأثيرات الهضمية يفضل اعطاء العقار بعد الطعام.

التأثيرات الجانبية أكثر شيوعا بجرعة 2-3 مغ يوميا وعدم التحمل المعدي المعوي علامة انذار مفيدة لأننا نقترب عندها من الصدمة السمية التي تظهر أعراضها خلال ساعات من تناول الدواء . العلاج طويل الأمد يحرض اسهالا دهنيا مع سوء امتصاص و تغيرات في الوظائف المخاطية المعوية (متلازمة مشابهة للكوليرا)

الاختلاطات العلاجية مثل اعتلال العضلات و الاعصاب تحدث بشكل أكثر شيوعا مما اعتقد. يحرض الكولشيسين ارتفاع مستوى creatine kinase المصلي مع تغيرات فجوية في العضلات و تليفات غير طبيعية في العضلات الدانية مع اعتلال عصبي محوري. تتضمن الاعراض ضعفا دانيا مع اعتلال اعصاب عديد وهو ينشأ بعد 6 أشهر من العلاج. المرضى المتأثرين عادة كبيري السن مع عدم كفاية كلوية مزمنة. ايقاف الدواء عادة يعيد الكرياتين كيناز الى مستوياته الطبيعية مع عودة القوة العضلية خلال 1-2 شهر ولكن اعتلال الاعصاب يستمر فترة أطول. يحرض الكولشيسين كذلك تأثيرات جانبية دموية تتضمن نقص خلايا معمم pancytopenia وهو يحدث عادة بعد الجرعة العالية ب 3-8 أيام وعند العلاج طويل الأمد القصور الكلوي قد يحدث مع سمية الكولشيسين الحادة مع قصور عضوي متعدد و هبوط ضغط و نقص أكسجة ومن غير الواضح ان كان انقطاع البول يحدث من فعل الدواء المباشر ام بسبب التأثيرات الجانبية. اغلب حالات الموت تحدث بسبب الصدمة وذلك خلال 72 ساعة الأولى. التأثيرات الجانبية الجلدية نادرة و هي ارتكاسات تحسسية و شرى و انحلال بشرة سمي. كما وصفت الحاصة بشكل جيد و لكن عادة هي اختلاط متأخر و تشفى بايقاف الدواء كما لوحظ نقص أشعار بعد بداية العلاج ب 2-3 اسابيع.

 التداخلات الدوائية

عند مشاركته مع السيكلوسبورين تزداد امكانية حدوث انسمام كلوي لارتفاع تركيز السيكلوسبورين في البلاسما كما يفضل عدم مشاركته مع المسكنات و مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية و ينقص الكولشيسين كذلك امتصاص فيتامين B12.

 التأثيرات الماسخة

رغم أن الكولشيسين يسبب تأثيرات ماسخة خلوية في الحيوانات فان الدراسات على الحمل الإنساني لم تثبت بعد زيادة في خطورة إحداث عيوب ولادية ولكن رغم ذلك يجب تحاشيه أثناء الحمل. قد يحرض الكولشيسين على فقد النطاف ووصفت حالات عقم لدى بعض المرضى الذكور.

وبالنتيجة، رغم أن العقار ليس خطا علاجيا أولا لكنه حقق بعض الفوائد الملحوظة و يفضل إعطاءه باكرا في التهابات الأوعية الكاسرة للكريات البيض و سويت والتقرحات القلاعية

 التخليق الحيوي

 وصلات خارجية

• Feature on colchicine, by Matthew J. Dowd at vcu.edu